星形胶质细胞多巴胺D2受体/β-arrestin2 非经典通路对帕金森病中神经炎症的调节及机制研究

GPCR/β-arrestin signaling exerts important roles in neuropsychiatric disorders and has been regarded as the key target for drug development. However, the effect of GPCR/β-arrestin on glial function, especially in modulating neuroinflammation remains unclear. Our previous study revealed that β-arrestin 2 knockout aggravated DA neuron degeneration and astrocyte inflammation in Parkinson's disease (PD) model. D2R agonist inhibited neuroinflammation in a β-arrestin 2-dependent manner. This project thus is designed to investigate the role of D2R/β-arrestin 2 signaling in the pathogenesis of PD with Drd2/β-arrestin 2 conditional knockout mice, and discover the experimental therapeutical value of β-arrestin 2 biased ligands in PD. Furthermore, we will clarify the detailed mechanism for astrocytic D2R/β-arrestin 2 signaling in regulating NLRP3 inflammasome-mediated neuroinflammation. This work will give us a novel insight into the etiology of PD and is beneficial to a breakthrough in PD therapeutics.

GPCR/β-arrestin 信号转导是目前神经精神疾病研究和药物研发的热点，但是其对于神经元之外胶质细胞功能（尤其是神经炎症调节）的影响尚未被揭示。本项目拟在前期发现β-arrestin 2敲除加重帕金森病（PD）模型小鼠DA神经元丢失和星形胶质细胞活化，多巴胺D2受体（D2R）激动剂通过β-arrestin 2依赖的方式抑制星形胶质细胞炎症反应的基础上，应用星形胶质细胞D2R条件敲除和β-arrestin 2条件敲除小鼠研究星形胶质细胞D2R/β-arrestin 2介导的非经典通路在PD发生中的作用，揭示β-arrestin偏爱型配基对PD的实验治疗学意义；阐明D2R/β-arrestin 2通路对星形胶质细胞NLRP3炎症小体活化和非炎症小体途径神经炎症的调节及机制。预期研究成果不仅有助于深化对PD神经炎症学说的认识，也为研发β-arrestin偏爱型激动剂治疗PD积累学术基础。

GPCR/β-arrestin 信号转导对于胶质细胞介导神经炎症的调节作用此前未被揭示。本项目在前期发现多巴胺D2受体（D2R）激动剂通过β-arrestin 2依赖的方式抑制星形胶质细胞炎症反应的基础上，应用星形胶质细胞D2R敲除和β-arrestin 2敲除小鼠研究星形胶质细胞D2R/β-arrestin 2介导的非经典通路在PD发生中的作用，揭示了D2R/β-arrestin 2偏爱型通路负性调控星形胶质细胞介导的神经炎症，而选择性激动β-arrestin 2偏爱信号抑制神经炎症并发挥对PD的神经保护作用。阐明了D2R/β-arrestin 2通路抑制星形胶质细胞NLRP3炎症小体活化和非炎症小体途径神经炎症的分子机制。在此基础上，本项目拓展研究了外周炎症如肝脏NLRP3炎症小体的激活对DA神经元存活的影响，β-arrestin2调控FGF7生成对PD病程进展的影响。此外，还拓展研究了β-arrestin 2对抑郁症小鼠海马区神经再生的影响及Kir6.2调节神经可塑性的新功能。研究成果不仅深化了对PD神经炎症学说的认识，也为研发β-arrestin偏爱型激动剂治疗PD积累了扎实的学术基础。已发表本项目资助的SCI论文14篇，其中IF>10的论文2篇，IF>5的论文8篇，卓越行动计划入选期刊1篇；获国家发明专利授权1项。研究成果获江苏省高校科学技术研究成果奖一等奖（2021，排名第1）。