多药组合试验的最优设计与分析研究

The use of drug combination therapies is one of the main treatments for complex diseases such as cancer, HIV and hypertension. Design of Experiments plays an important role in combination experiments of drugs because an efficient design helps to discover the synergistic dose-combinations so that the drug efficacy can be increased with reduced toxicity. Most of the present work focuses on combination experiments with only two or three drugs and, therefore, research on combinations with more drugs means important medical value. This project will pursue research in the optimal design and analysis for combination experiments of multiple drugs, with the overall target being to construct economical designs with good properties and propose the corresponding data analysis method. To achieve such a target, the research path of the project will be divided into the following four steps: (1) By utilizing the existing biological network information, the computer simulator describing the dose-response relationship will be established; (2) Conduct computer experiments and screen the significant single drug effects and drug-drug interactions; (3) Using the screened effects in Step (2) as prior information, the optimal design which maximizes the posterior information regarding the effects will be constructed; (4) Based on the experimental data, a high-dimensional response surface model that describes the dose-response relationship will be established. The research findings will for the first time systematically present a construction method for optimal experimental design for combination experiments with any number of drugs and develop a new data modeling method.

药物的组合使用是治疗癌症、HIV和高血压等复杂疾病的主要方法之一。试验设计在药物组合试验中扮演着重要的角色因为一个好的设计有助于发现药物之间的增效剂量组合从而达到增加药效并降低副作用的目的。目前大多数的研究工作只集中在两三个药的组合试验，因此研究更多药的组合具有重要的医学价值。本项目旨对多药组合试验的最优设计及其分析展开研究，总的目标是构造出节约成本且性质优良的设计并提出相应的分析方法。为实现目标，本项目的研究路线拟分为以下四个步骤：(1)利用已知的生物网络信息，构建描述剂量与响应之间关系的计算机模拟器；(2)实施计算机试验，筛选出对响应有显著影响的单个药效及药物间的交互效应；(3)将第(2)步筛出的效应作为先验信息，构造最优设计使得关于效应的后验信息量达到最大；(4)基于试验数据，构建高维剂量-响应曲面模型。研究成果将首次系统地给出任意多个药物组合的最优设计的构造方法并提出新的建模方法。

本项目系统研究了药物组合疗法的试验设计及数据分析方面的一些前沿课题，取得了一些科研成果。具体地: (1) 为两药组合试验提出了一种新的设计方案---折中设计， 证明了该设计在交互作用检验功效以及响应曲面建模两方面都有良好的表现；我们给出了折中设计的构造方法，并将之成功应用于两个实际的案例 (治疗结肠癌的伊立替康与替莫唑胺的组合，以及治疗血癌的伏立诺他与依托泊苷的组合)；此外，两药组合试验的折中设计为多药物组合试验的设计奠定了基石。(2) 为计算机试验提出了一种新的贝叶斯变量选择方法，该方法能有效筛选出影响响应面趋势的显著效应，而且允许试验设计是超饱和的; 该方法在识别多药物组合试验的显著药效这方面发挥了关键作用。(3) 在有生物网络信息可资利用的前提下，为多药物组合试验构造了极大熵设计; 所构造的设计充分融合了计算机试验数据以及实际试验数据的信息，为前期临床试验节约了可观的成本。在本项目资助下，已发表SCI论文7篇，中文核心期刊1篇; 参加国际会议交流1人次，承办了中国现场统计研究会2019全国试验设计与统计科学研讨会，邀请国内外学者来访4次；项目负责人共培养硕士生10名，其中5人顺利毕业，5名在读，在读学生中有一人已考上双一流高校博士。圆满完成了项目申请时的计划。