过渡金属钌催化C-H键官能化合成（氢化）氮杂卓类化合物及其初步药理活性研究

Azepine derivatives play an important role in medicinal chemistry and natural product due to their broad pharmacological activity. Therefore, their site-selective preparations continued to be of strongly interest. So far, different methods have been devised for the synthesis of azepines. However, the majority of these approaches rely on complicated starting materials or expensive catalysts which greatly limited their application in large scale production. To address these drawbacks, we become attracted by inexpensive ruthenium catalyzed C(sp2)-H alkenylations, hydroalkylations and alkylations for the convenient preparation of azepine derivatives using transformable/removable phosphorimidate directing group. Notable features of these new protocols include bypass the need of prefunctionalized substrates along with a shorter synthetic route and expansion the structural diversity of the products. Finally, the potential antibacterial activity compounds, benzazepine oxazolidinone deratives, will be prepared based on the established methodologies. The preliminary study of antibacterial activity will also be carried out in order to find promising compounds.

含有氮杂卓结构骨架的化合物具有广泛的生物活性，在药物化学和天然产物全合成中占有重要的地位。目前已报道的合成方法大都利用结构复杂的起始底物或者价格昂贵的催化剂。因此，本课题拟采用一种可进一步转化的膦亚胺作为导向基团，开展廉价过渡金属钌催化烯基（芳基）C(sp2)-H与α，β不饱和羰基化合物的氧化烯基化反应，氢化烷基化反应，与β卤代烷基酮的烷基化反应研究，建立三种不同的方法学研究体系。然后将合成的催化产物进行分子内环化，得到（氢化）氮杂卓类化合物。此方法起始底物结构简单容易制备，条件温和，减少了反应步骤，并且极大的丰富了结构的多样性。最后利用已建立的方法学研究进行结构复杂具有潜在抗菌活性的唑烷酮取代的氢化氮杂卓类化合物合成，并进行初步的抗菌活性筛选，希望发现较高活性的结构。

不对称二芳基硫醚/硒醚结构是一类重要的结构骨架广泛存在于天然产物，材料化学以及分子探针中。此外含有二芳基硫醚/硒醚结构的化合物还具有广泛的药理活性，例如一些含有在二芳基硫醚/硒醚结构的化合物已经被证实具有抗炎和抗肿瘤疗效。另外，在药物合理设计中由于硫醚/硒醚类基团不会明显增加化合物的极性，并且很容易在人体中被氧化成砜类化合物进行代谢，因此在一个先导化合物中引入硫醚/硒醚结构片段也是药物研发的一个重要的策略。.本项目拟采取具有生物活性的吡唑酮，（磺）酰胺为导向基团，构建过渡金属催化碳氢氧化烯基化，硫化/硒化方法学体系，对芳基吡唑酮类、乙酰苯胺类，磺酰苯胺类和芳基甲酰胺类进行结构烯基化、硫化/硒化修饰，制备一系列烯基化的芳基化合物以及不对称的二芳基硫醚/硒醚结构化合物。此类方法操作简便，反应条件缓和，产物选择性好且产率较高，克服了传统反应条件苛刻导致官能团不耐受以及底物仅限于供电子基取代的缺点，极大的丰富了产物多样性，为不对称芳基硒醚（硫醚）类化合物的合成提供了一条便捷，经济的路线。值得注意的是甲酰胺基团可以进一步与叠氮化钠反应转化成四氮唑，水解成酸，还原成醛，极大的扩展了方法学的应用性。重要的是吡唑酮类，乙酰苯胺类化合物具有解热、镇痛和抗炎效果在临床上具有广泛的应用。近几年临床发现吡唑酮类，乙酰苯胺类药物具有严重的骨髓抑制副作用，目前其单方制剂在临床上已经逐渐被淘汰。本项目通过对此类非甾体抗炎药物利用过渡金属催化碳氢官能化的手段进行硒化/硫化和烯基化反应，进行结构再修饰。期望能够发现药理活性更好，毒副作用较低的结构。