硼替佐米调控肿瘤微循环及细胞乏氧应答的机制

硼替佐米等蛋白酶体抑制剂可特异性抑制细胞蛋白酶体功能。研究证实硼替佐米可抑制肿瘤细胞乏氧诱导因子-1（HIF-1）乏氧应答通路，我们研究发现硼替佐米治疗后24小时移植瘤微循环血流明显降低，但是硼替佐米对微循环与乏氧应答两方面的作用存在何种内在联系、呈现怎样的因果关系，目前尚未阐明。本研究拟采用人结肠癌裸鼠移植瘤模型，利用动态增强核磁共振显像结合乏氧、血流标记物荧光免疫组化染色等技术，检测硼替佐米治疗后不同时间肿瘤血流和乏氧的变化，分析两方面作用的时序性、相关性以及与肿瘤生长情况的关系；检测治疗后不同时间体外培养及移植瘤血管内皮细胞凋亡，分析其与微循环抑制及肿瘤细胞HIF-1乏氧应答的关系；检测硼替佐米治疗后不同时间乏氧肿瘤细胞的凋亡状态，分析其与HIF-1乏氧应答的关系。本研究将阐明蛋白酶体抑制剂对肿瘤微循环及细胞乏氧应答作用的时效规律与相互关系，为提高和预测蛋白酶体抑制剂疗效提供依据。

新一代多靶向抗肿瘤药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米已被批准用于多发性骨髓瘤和蔓状细胞淋巴瘤的临床治疗，但其在实体瘤的应用尚处临床试验阶段，明确其抗实体瘤的关键生物学机制、建立早期疗效评价指标、早期筛选对治疗有效的患者是治疗成功与否的关键。本课题以乏氧这一实体瘤的特征性表现为切入点，利用人结直肠癌移植瘤模型，通过多指标、多参数免疫组化染色及DCE-MRI技术，发现肿瘤乏氧微环境在硼替佐米治疗肿瘤中起关键作用，（1）在组织学水平揭示了治疗前肿瘤初始乏氧微环境在硼替佐米治疗实体肿瘤中的关键作用-乏氧选择性肿瘤细胞和抗血管内皮细胞杀伤作用；（2）证实硼替佐米治疗后早期即可诱导处于乏氧微环境的肿瘤血管内皮细胞凋亡，伴凋亡局部区域微循环血流降低/消失；（3）证实常用的临床检查手段——动态增强核磁共振显像可监测硼替佐米对肿瘤微循环的影响，藉此可间接反映硼替佐米抗肿瘤生物学效应。本论文为早期非侵袭性筛选对硼替佐米治疗有效的患者群体、合理指导硼替佐米联合用药方案的制定提供了重要的有潜能的临床检测手段。本课题资助已发表SCI论文一篇，待发表SCI论文两篇、中文论文2篇。