成纤维细胞生长因子21调控血管钙化的分子机制

Vascular calcification is an important early warning signal for future cardiovascular and cerebrovascular diseases in clinical practice. It is now emerged as a highly regulated form with vascular smooth muscle cells(VSMCs) apoptosis and osteogenic transformation. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) was recently identified as metabolic regulator with potential effect on vascular protection. We have demonstrated that FGF21 inhibited VSMCs osteogenesis and calcification induced by β glycerol phosphate. It also had anti-apoptosis effect in endothelial cells. FGF21 significantly decreased aortic atherosclerosis and calcification in apolipoprotein E - deficient mice that were fed a western diet in our pilot study. However, the molecular mechanisms of FGF21 on vascular calcification are still unclear. In this project, we are going to explore the relationship between vascular calcification level and serum FGF21 concentration in atherosclerosis patients; the effect of FGF21 on cell apoptosis and osteogenic transformation in cultured VSMCs and vascular calcification in various mice models; the influence of FGF21-β-klotho-FGFR signal transduction upon calcification. Thus the therapeutic potential of FGF21 for vascular calcification is preliminarily established, which further provides a new pathway to prevent and cure vascular diseases.

血管钙化是一个临床重要的心脑血管疾病预警指标，与血管平滑肌细胞（VSMCs）的凋亡和成骨细胞样表型转化密切相关。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新型血管保护因子。我们前期研究发现FGF21可抑制VSMCs成骨样变和细胞钙化的发生，拮抗内皮细胞凋亡，减少动脉粥样硬化模型小鼠病变的发生，但FGF21在血管钙化中的作用机制尚不明确。本项目拟通过测量临床动脉粥样硬化血管钙化患者FGF21水平与血管钙化及血液学指标严重程度相关性；在不同诱因引起的鼠钙化模型及离体VSMCs钙化模型中，讨论FGF21对VSMCs细胞凋亡、表型转化并最终发生钙化的影响及其分子机制；FGF21通过调控FGF21-β-klotho-FGFR信号传导途径对VSMCs钙化影响的研究，明确FGF21参与调控血管钙化的作用及其分子机制。项目的实施将为临床防治血管钙化导致的心血管事件提供新思路。

血管钙化是一个临床重要的心脑血管疾病预警指标，与血管平滑肌细胞（VSMCs）的凋亡和成骨细胞样表型转化密切相关。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新型血管保护因子。我们前期研究发现FGF21对血管内皮具有保护作用，并对其抗动脉粥样硬化作用及其机制进行了初步探究，但FGF21在血管钙化中的作用机制尚不明确。本研究我们发现：(1) FGF21在心血管系统均有表达：为FGF21在心血管系统作用研究奠定基础；(2) FGF21具有抑制血管内皮细胞凋亡的作用：证实内源性FGF21可抑制ox-LDL介导的细胞凋亡，保护血管内皮细胞功能；(3) FGF21具有抑制心肌细胞凋亡的作用：同时下调炎症因子表达，抑制氧化应激和炎症反应过程，促进心肌细胞自噬，改善心肌代谢，最终减轻缺血再灌注导致的心肌细胞凋亡；(4) FGF21具有抑制内质网应激的作用：同时机制研究表明，FGF21 至少部分通过抑制内质网应激介导的凋亡从而改善动脉粥样硬化；(5) FGF21对血管钙化的作用研究：首先在细胞水平证实FGF21能有效抑制血管平滑肌细胞体外钙化。机制研究显示，这种作用可能与FGF21对FGF21/FGFR1/3/β-klotho/P38MAPK/RUNX-2作用途径和OPG/RANKL系统调节密切相关。进一步在动物水平，通过维生素D3联合尼古丁诱导血管钙化大鼠模型证实FGF21能有效抑制大鼠血管钙化。其抑制机制可能涉及血管平滑肌细胞成骨样表型转化、细胞凋亡、内质网应激等，但其具体作用机制仍需深入研究。上述结果提示，FGF21对血管钙化具有保护作用，并对其保护机制进行了初步探讨。本项目的实施为临床防治血管钙化导致的心血管事件提供了新思路。