新型EZH2抑制剂ZLD1039抗黑色素瘤转移的作用及机制研究

Melanoma is a highly malignant neoplasm melanocytes with considerable metastatic potential, and it is easy to migrate to the lung, liver, brain and other important organs. Nowadays, there is no ideal therapeutics for melanoma. Recent studies showed that Zeste homologue enhance 2 (EZH2) expression was elevated in melanoma, especially in metastatic melanoma, and was associated with proliferation, metastasis and poor prognosis in melanoma. EZH2 may become a promising target for the treatment of melanoma metastasis, but the mechanism of melanoma metastasis still need to be further research. In previous work, we have designed, synthesized and identified ZLD1039 as a potent highly selective inhibitor of methyltransferase EZH2, which demonstrated significant growth inhibition in numerous types of melanoma cells. ZLD1039 treatment also drastically prevented the formation of metastasis and lung nodule counts, and reduced the lung coefficient in melanoma B16-F10 lung metastases model. Base on the preliminary study, this study will further investigate the effect of ZLD1039 on melanoma metastases, especially the signaling pathway. This study will provide an basis for the treatment of melanoma.

黑色素瘤是一种高度恶性、转移性极高的肿瘤，可向肺、肝脏、脑等重要脏器转移，但治疗效果不理想。研究报道，Zeste基因增强子同源物2（EZH2）在黑色素瘤中高表达，尤其是在转移性的黑色素瘤中，并且EZH2的表达与黑色素瘤的增殖、转移及不良预后有着密切关系。EZH2可能成为治疗黑色素瘤转移的有效靶点，但目前其在黑色素瘤转移的作用机制仍有待深入研究。前期我们设计合成并筛选得到了一个高活性和选择性的EZH2甲基转移酶抑制剂ZLD1039，其在多种类型黑色素瘤细胞株中展现了良好的抗增殖活性；并且在黑色素瘤B16-F10尾静脉转移模型中，ZLD1039治疗组肺转移情况得到明显的抑制，肺部的结节数目显著减少，肺系数也明显降低。本课题拟在前期基础上，应用ZLD1039进一步深入研究EZH2在黑色素瘤转移中的作用，明确EZH2在黑色素瘤中发挥作用的关键通路，为该靶点抑制剂应抑制剂应用于黑色素瘤治疗提供依据。

黑色素瘤是一种高度恶性、转移性极高的肿瘤，可向肺、肝脏、脑等重要脏器转移，但治疗效果不理想。研究报道，Zeste基因增强子同源物2（EZH2）在黑色素瘤中高表达，尤其是在转移性的黑色素瘤中，并且EZH2的表达与黑色素瘤的增殖、转移及不良预后有着密切关系。EZH2可能成为治疗黑色素瘤转移的有效靶点，但目前其在黑色素瘤转移的作用机制仍有待深入研究。前期我们设计合成并筛选得到了一个高活性和选择性的EZH2甲基转移酶抑制剂ZLD1039，其在多种类型黑色素瘤细胞株中展现了良好的抗增殖活性；并且在黑色素瘤B16-F10尾静脉转移模型中，ZLD1039治疗组肺转移情况得到明显的抑制，肺部的结节数目显著减少，肺系数也明显降低。本课题拟在前期基础上，应用ZLD1039进一步深入研究EZH2在黑色素瘤转移中的作用，明确EZH2在黑色素瘤中发挥作用的关键通路，为该靶点抑制剂应抑制剂应用于黑色素瘤治疗提供依据。同时，申请人还初步考察了ZLD1039与Dabrafenib的协同作用，并且研究开发了另一类含苯并吗啉结构的新型EZH2备选工具化合物。