脊髓背角NMDA受体参与胶原诱导关节炎疼痛发生的中枢敏化机制研究

Chronic pain is a big problem which patients with rheumatoid arthritis (RA) have to face, RA patients usually regard pain relief as the first target of the disease treatment. Previous studies have showed that the central sensitization plays key roles in the development of pain induced by RA, however, the mechanism is still unclear. The NMDA receptor mediated synaptic plastic changes of central nervous system were reported critical for the formation of central sensitization. In our present study, we found that the enhanced synaptic expression of NR2B-containing NMDARs in spinal dorsal horn of CIA mice may play an important role in the development of central sensitization. Our team intends to investigate the underlying mechanism of this plastic change of NMDAR synaptic expression in spinal dorsal horn of CIA model, which may be helpful to elucidate the central mechanism of RA pain, and support the finding of new analgesic.

疼痛是类风湿性关节炎（RA）患者需要长期面对的问题，RA患者常将疼痛缓解作为疾病治疗的首要目的。大量的研究表明，中枢敏化机制在RA疼痛的产生过程中发挥关键作用，但其产生机制尚不十分明确。脊髓背角NMDA受体介导的突触可塑性变化在中枢敏化的形成中起到非常重要的作用。我们最近在检测脊髓背角富含突触后密质（PSD）的提取物时对比了胶原诱导关节炎（CIA）模型小鼠和正常小鼠NMDA受体的突触表达，发现在CIA 小鼠脊髓背角含有NR2B亚基的NMDA受体表达显著升高，其突触表达变化与CIA动物疼痛状态密切相关。本课题拟在此基础上，深入研究NMDA受体参与CIA小鼠疼痛中枢敏化的分子机制，阐明脊髓背角NMDA受体可塑性变化介导的中枢敏化在CIA疼痛产生中的意义，揭示含NR2B亚基的NMDA受体突触表达增多对痛觉信号传导通路的影响。这些研究可以拓展对RA疼痛中枢敏化机制的认识，具有十分重要的意义。

类风湿关节炎（RA）的疼痛治疗是临床工作中面临的重要挑战。研究表明，中枢敏化与RA疼痛的形成密切相关，但其潜在机制尚不清楚。在本研究中，通过在C57BL / 6小鼠中构建胶原诱导的关节炎（CIA）模型，探索脊髓N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）在RA疼痛的中枢敏化中的作用,通过鞘内给与NMDAR拮抗剂D-APV以阻断NMDAR介导的突触传递，并且使用曲马多降低脊髓的敏感性。使用免疫印迹和行为测试来探讨脊髓NMDARs和下游信号通路的变化。研究数据表明，脊髓NMDAR与CIA小鼠中枢敏化的形成密切相关。在CIA小鼠的脊髓背角中，含有NR2B的NMDAR（NR2BR）突触表达得到了特异性增强，鞘内给予曲马多可抑制这种增强。 NR2B亚基的总蛋白表达的增加和NR2B亚基在1472位酪氨酸的总磷酸化水平的增强都刺激了NMDAR在小鼠中的突触表达。曲马多可以通过降低NR2B亚基Tyr1472位点的突触磷酸化状态来抑制突触NMDAR表达。 ERK2活性与NR2BR的突触表达同步，抑制CIA小鼠脊髓ERK活性可以有效减轻痛觉超敏。我们发现，脊髓背角中NR2BR的特异性增强可能对RA的CIA小鼠模型的中枢敏化至关重要。 NR2BR / ERK2途径可能是RA患者疼痛治疗重要靶标。