新的组蛋白去甲基化酶的鉴定及其生物学功能研究

组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，与胚胎干细胞定向分化和胚胎发育有直接的关系。近几年来，组蛋白去甲基化酶的不断发现推翻了以往认为组蛋白甲基化修饰是不可逆的观点，但大多数组蛋白甲基化修饰状态是否可逆仍未知晓，催化它们的去甲基化酶也未找到。本项目就是要寻找和鉴定新的组蛋白去甲基化酶，深化对组蛋白甲基化修饰的认识；由于组蛋白去甲基化酶在胚胎干细胞定向分化和胚胎发育中的作用仍鲜为人知，我们将研究胚胎干细胞定向分化过程中组蛋白去甲基化酶的动态变化，并研究它们在胚胎干细胞定向分化中的作用及分子机理，以探讨胚胎干细胞定向分化的新机制；还将利用小鼠转基因模型和敲除模型研究这些组蛋白去甲基化酶对胚胎发育的影响，并揭示它们的其它生物学功能，从而加深对细胞编程表观遗传机制的认识。

组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，与胚胎干细胞定向分化和胚胎发育有直接的关系。近几年来，组蛋白去甲基化酶的不断发现推翻了以往认为组蛋白甲基化修饰是不可逆的观点，但大多数组蛋白甲基化修饰状态是否可逆仍未知晓，催化它们的去甲基化酶也未找到。通过本项目的研究，我们发现并证明了 KIAA1718（KDM7A）和PHF8（KDM7B）是两个新的组蛋白去甲基化酶；发现PHF8调控rRNA转录；发现KIAA1718调控胚胎干细胞分化成神经细胞，并参与神经发育；通过研究 KIAA1718酶活调控机理和结构，我们揭示了转录抑制相关的甲基化和与转录激活的甲基化不能在一起的一个分子机理，并解释了该酶催化的特异性和底物识别机理。以通讯作者或共同通讯作者已发表标注本重大研究计划资助论文5篇，其中两篇文章得到专家同期评论，一篇获得Sanofy-Cell Research Outstanding Paper Award of 2010。这些研究得到国际同行的承认，对进一步研究组蛋白甲基化的作用奠定了基础。