基于多靶点策略的茚酮衍生物的设计合成与抗阿尔茨海默病活性及作用机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder which is becoming a serious threat to life expectancy for elderly people. Currently, drugs approved for AD treatment are mainly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors and N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDA) antagonists. As single-target anti-AD drugs, both of them can only be employed to alleviate the symptoms of AD. Complete recovery seems impossible. Because of AD sharing multi-factorial pathogenic mechanism, much attention has been paid to the multi-target therapy and lots of multi-target agents were designed and synthesized. We recently reported that synthetic derivatives of indanone derivatives exhibited multifunctional anti-AD activity. In this project, on the base of our preliminary works, we designed a novel series of indanone derivatives which are expected to possess multifunctional anti-AD activity. The synthesis of 50-60 target molecules and the evaluation of their in vitro inhibitory activities to β-amyloid (Aβ) aggregation, AChE, monoamine oxidases B (MAO-B) and as antioxidant, metal chelating agent will be carried out. More over, the cytotoxcity and the brain penetration ability of derivatives will be evaluated using MTT and parallel artificial membrane permeability assay-blood brain barrier (PAMPA-BBB) assay,respectively. Then, neuroprotection of optimized derivatives on SH-SY5Y cell will also be evaluated.Structure activity relationship for above activities will be summarized.Finally the project will develop 1 or 2 indanone derivatives as promising anti-Alzheimer drug candidates.

阿尔茨海默病(AD)是一种严重威胁老年人身体健康的重大疾病。目前临床上的AD治疗药物均为单靶标化合物，这类化合物可缓解AD症状，但不能从根本上治愈AD。由于AD发病机制复杂，针对AD多机制、多因素特点的多靶点治疗策略便成为AD药物研发的热点和趋势。在前期研究工作中，我们以5,6-二甲氧基茚酮为基本结构，设计合成了两类衍生物，活性研究表明两类衍生物均具有多靶点抗AD活性。在此基础上，本项目应用多靶点药物设计策略的"拼合原理"，设计合成50-60个具有多靶点抗AD活性的茚酮衍生物；评价其抑制Aβ聚集、AChE、MAO-B活性，抗氧化能力以及清除过量生物金属离子能力等；并同时评价衍生物的细胞毒性以及透过血脑屏障的能力，发掘出活性强、毒性低的成药目标分子；并进一步在细胞水平研究这些成药目标分子多靶点抗AD的活性及作用机制，为将茚酮衍生物开发成为多靶点抗AD药物提供科学依据和理论基础

本项目在前期研究工作基础上，应用多靶点药物设计策略的“拼合原理”，将氨基取代芳香环和不同长度的侧链同时引入，设计合成了一系列茚酮衍生物，并评价衍生物抑制Aβ聚集、AChE、抗氧化能力以及清除过量生物金属离子能力等。活性测试研究结果表明，衍生物对AChE均有很好的抑制活性，IC50值在纳摩尔级。其中化合物9 (IC50 = 14.8 nM) 和化合物 14 (IC50 = 18.6 nM)是活性最好的衍生物。进一步的研究发现，化合物9和14不仅可显著抑制Aβ自身聚集 (20M 抑制率分别为85.5% 和 83.8%)，而且可催化自身诱导行程的Aβ纤维解聚。此外，化合物9和14具有很好的抗氧化活性，ORAC值分别为3.70和3.40。平行人造膜通透性测定方法-BBB（PAMPA-BBB）测试表明化合物可通过血脑屏障。综上研究结果表明，这两个化合物具有多靶点抗AD活性，可作为潜在成药目标分子进行进一步研究，为将茚酮衍生物开发成为多靶点抗AD药物提供科学依据和理论基础。（ Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 429 – 439；J. Enzyme. Inhib. Med. Chem. 2016, 31(3), 389-397.）.此外，在本项目经费的资助下，我们还发展了苯并异硒唑酮系列（J. Med. Chem. 2013, 56, 9089− 9099.；ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 952− 962.；Dalton Trans., 2015, 44, 20913-25.；RSC Adv. 2016, 7139-7158）、白藜芦醇衍生物系列（Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 5936 –5944）和喹啉-桑辛素M系列（J. Med. Chem. 2015, 8616–8637.）等，共筛选出4个具有自主知识产权的化合物作为多靶点抗AD候选药物分子，目前已在进行临床前研究。.上述研究成果共发表SCI收录论文12篇（均标注，项目负责任人为第一作者或通讯作者，其中2篇论文发表在药物化学领域权威杂志J. Med. Chem. IF＞5.0论文3篇，5.0＞IF＞3.0论文5篇，3.0＞IF＞2.0论文4篇），申请中国发明专利2项。研究成果为开发具有自主知识产权抗AD新药打下了坚实的基础。