活络效灵丹不同时段干预对糖尿病肾病免疫-炎症损伤机制的影响研究

流行病学调查显示，糖尿病前期患者有13.1%已经合并微量白蛋白尿（即"IGT肾病"）,因此糖尿病肾病（DN）的早期防治具有重要意义。同时免疫炎症损伤-高胰岛素血症在DN发生发展中的作用已达成共识。在临床上应用活血化瘀、通调水道之活络效灵丹治疗糖尿病肾病取得满意疗效，但作用机制不明，课题组提出活络效灵丹早期干预通过抑制免疫-炎症损伤而减少/延缓糖尿病肾病发生的假说。本研究以自发2型糖尿病肾病大鼠和肾小球系膜细胞为载体，以免疫炎症损伤-高胰岛素血症为切入点，应用活络效灵丹在高胰岛素血症期、糖尿病前期、糖尿病期及糖尿病肾病期等阶段进行干预，探讨在高血糖状态下活络效灵丹抑制免疫炎症损伤从而减少/延缓糖尿病肾病发生的作用机制，为中医"未病先防"、"既病防变"理论提供依据。

项目背景及研究内容. 糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）的慢性微血管并发症之一，已成为终末期肾病的首位病因，目前仍缺乏有效的治疗手段，确切的发病机制也尚未阐明。微量白蛋白尿（MAU）是目前临床诊断早期DN的指标，然而越来越多的证据显示，MAU预测DN的进展既不敏感，也缺乏特异性。临床研究发现，在确诊DM之前或同时，部分患者已经出现肾脏损伤的临床表现，如蛋白尿等。动物实验也发现，DM前期肾脏已有不同程度的结构改变，且肾小管及间质的病变对DN的发生发展起至关重要的作用，已成为早期肾功能异常的预测因子。本研究以自发2型DN大鼠为模型，以免疫炎症损伤-高胰岛素血症为切入点，动态观察在正常糖耐量（NGT）期、糖耐量减低（IGT）期、DM期、DN期免疫炎症损伤及肾组织结构和功能的变化，并通过活络效灵丹早期干预探讨免疫炎症损伤及胰岛素抵抗在2型DN发病机制中的作用。.重要结果. 1.在OLETF大鼠DN发生发展过程中，存在免疫炎症反应，且反应程度随病程的进展持续存在并逐渐加重；2.在DM前期的IGT阶段，OLETF大鼠即已出现肾脏损伤，相对于DN，将此期出现的肾脏结构损伤及功能改变称之为“IGT肾病”；3.IGT期肾脏结构损伤以肾小管及间质的病变为主，功能改变主要为尿中肾小管上皮细胞损伤指标NAG、NGAL水平升高，尿中肾小管重吸收功能损伤指标RBP、CysC水平增加以及肾小管重吸收蛋白Megalin、Cubilin表达下降，而Scr、BUN、24h UMA未见明显增加；4.活络效灵丹早期干预可延缓DN的发生，可能与抑制免疫炎症、改善胰岛素抵抗、减少肾组织缺血缺氧有关。.关键数据科学意义. 提出IGT肾病的科学意义：肾脏结构及功能损伤早在IGT期既已存在，尤以肾小管及间质血管的损伤为重，表现为肾小管上皮细胞损伤指标及重吸收功能损伤指标的升高，可作为肾功能异常的预测因子，IGT肾病的发病机制可能与免疫炎症损伤、胰岛素抵抗及肾组织缺血缺氧有关。因此，早期干预对延缓DN的发生具有重要临床意义。