线粒体内膜基因chch1与Hippo信号通路控制果蝇器官大小的分子机理研究

Cell growth is a fundamental property of animal development, however, our understanding of the mechanism of organ size control is still limited. Hippo signaling pathway is one of key regulators in controlling organ size and tumor formation. We identified a novel negative regulator of Hippo signaling pathway,chch1, through a genetic screen in Drosophila eye. Further studies show that mutation of chch1 leads to cell growth arrest. chch1 encodes a novel CHCH domain-containing protein with homology to a mitochondria inner membrane protein of mammals. We are using celluar,genetic and biochemical approaches to investigate the roles of Chch1 in the Hippo pathway and the interaction between Chch1 and Yki. Additionally, we are also going to study the functions of Chch1 in mitochondria biogenesis and energy metabolism. These studies will demonstrate that mitochondria and the Hippo pathway function cooperatively to control growth and development, as well as tumor formation.

细胞生长是动物发育最基本的属性，然而我们对于器官大小的控制机理的理解仍然十分有限。Hippo信号通路是一个调控器官大小和肿瘤形成的关键信号通路。我们利用果蝇眼睛作为模型筛选到一个新的Hippo信号通路的负调控因子chch1。进一步实验证明chch1缺失突变抑制细胞生长。chch1编码一个含有CHCH结构域并与哺乳动物线粒体内膜蛋白同源的新蛋白。我们将利用细胞，遗传和生化方法，分析Chch1对Hippo信号通路的影响以及与转录因子Yki的相互作用模式。另外，我们也将研究Chch1对于线粒体功能以及能量代谢的影响。本研究将阐明线粒体和Hippo信号通路的协同作用对于生长发育和肿瘤形成的影响。

动物发育过程中细胞增殖和组织生长依赖于多个信号分子和通路的协同调控。Hippo信号通路与线粒体在生长调控中发挥着重要作用。我们主要研究了一个新的果蝇线粒体内膜蛋白ChChd3(在申请书中命名为Chch1)在生长调控中的功能以及与Hippo信号通路之间的关系。ChChd3突变造成果蝇组织生长受到抑制以及细胞增殖缺陷。进一步研究表明ChChd3缺失引起线粒体碎片增加，说明线粒体融合依赖于ChChd3。ChChd3是一个新的受Hippo信号通路调控的靶基因，并且对于Hippo信号通路介导的过度生长是必须的。有意思的是，我们发现ChChd3缺失导致Hippo信号通路失活，而且这也依赖于转录共激活因子Yki。另外，ChChd3突变诱导氧化应激和激活JNK信号通路。我们也发现另外两个参与线粒体融合的基因Opa1和Marf缺失也导致Hippo信号通路失活。因此，我们认为线粒体融合与Hippo信号通路相互作用共同调控果蝇细胞增殖和组织稳态。