多发性骨髓瘤骨病形成过程数学建模及治疗方法模拟评测研究

Multiple myeloma (MM)-induced bone disease is a major cause of morbidity for MM patients; however its pathogenesis is not completely known and it still cannot be cured. Findings about the development of MM-induced bone disease are distributed in a range of different medical experiments, which makes it hard to form a complete knowledge of the disease.This project uses numerical tools to analyse and assemble those experimental observations and the connections among them, to build a generalized mathematical model to simulate the pathogenesis and therapies of MM-induced bone disease, and to explain why MM-induced bone lesions rarely heal even after the complete removal of MM cells. The specific objectives include: to build a complete diagram of the pathegenesis of MM-induced bone disease; to mathematically model the underlying mechanisms and interactions of the different factors in the development of the disease and to estimate the unknown model parameters through a "genetic algorithm" approach;and to develop a virtual platform to evaluate the efficacy of therapies against MM-induced bone disease. The project will lead to a better understanding of the pathogenesis of MM-induced bone disease and help to find effecitive treatments against the disease, and build a virtual platform for developing and testing potential treatments against MM-induced bone disease,which can reduce testing cost, accelerate the course of treatment development and peform experiments which can not be done in human, since they may be harmful for people.

多发性骨髓瘤骨病是导致患者死亡的主要原因之一，目前对其发病机理尚不清晰，更无治愈的疗法。与多发性骨髓瘤骨病相关的研究结果大多分散在不同的医学实验中，难以形成对其发病机理的整体认识。本课题拟利用数学工具综合分析各实验结果及它们之间的联系，建立统一的数学模型，模拟多发性骨髓瘤骨病的形成过程和不同疗法的作用机制，解释骨髓瘤细胞被完全清除后其造成的骨损伤仍不能完全愈合的原因。具体内容包括：构建多发性骨髓瘤骨病形成机理的整体框图；建立模拟不同因素在疾病形成中作用机制的数学模型，利用遗传算法估计未知模型参数的值；基于数学模型开发多发性骨髓瘤骨病疗法疗效的模拟评测平台。本课题的研究可促进对多发性骨髓瘤骨病形成机理的认识，为探索有效的治疗方法奠定基础；有助于建立一个研发和测试潜在抗多发性骨髓瘤骨病类药物的模拟平台，降低药物测试成本、缩短药物开发周期，开展某些由于可能危害人体健康而难以在人体内进行的实验。

骨头的特殊属性包括坚硬的质地、动态变化的骨髓微环境等，能够使其抵御大部分癌细胞的侵扰。但是多发性骨髓瘤(multiple myeloma,简称MM)、乳腺癌、前列腺癌细胞等能够诱使骨髓微环境向有利于其生长的方向改变，进而能够在骨髓微环境下存活和发展。MM是最常见的血液恶性肿瘤之一，占所有血液系统恶性肿瘤发病率的10%。据不完全统计，MM患者在确诊后的平均生存期仅为50至55个月。MM骨病作为MM最常见的并发症，是造成患者死亡的重要原因，但是其确切的发病机理目前还不清晰，更无使其治愈的疗法。但是目前相关的研究结果大多分散在不同的生物、医学实验中，难于形成对MM骨病发病机理的整体认识。因此非常有必要找到一种特定的方法来综合分析已有的实验结果，进而更好地理解MM骨病的发病机理。数学模型作为一种非常有效的工具，是生物实验的有效补充，正在被越来越多地应用于骨研究领域，并取得了令人鼓舞的成果。在此背景下，本课题综合分析了现有的生物实验结果，在此基础上构建了模拟MM骨病形成过程的数学模型，研究MM骨病的发病机理，模拟评测潜在疗法的疗效。本课题的主要研究内容包括：首先研究归纳目前与MM骨病相关的各种实验结果，分析不同实验结果之间的潜在关联，构建关于MM骨病形成机理的原理框图；其次构建数学模型，模拟MM骨病形成过程，研究其形成机理；最后扩展构建的上述数学模型，使其能够模拟MM骨病不同疗法的作用机制，模拟评测疗法的治疗效果。现阶段本课题已获得如下主要研究结果：基于一组非线性微分方程构建了模拟MM骨病形成过程的数学模型，利用遗传算法求解未知模型参数，基于龙格-库塔算法求解非线性微分方程组。上述构建的数学模型能够模拟“破骨细胞”数量、“成骨细胞”数量、骨量在MM细胞侵入后以及随后被清除出骨髓微环境后发生的变化。基于数学模型开展模型参数的灵敏性分析，量化评估不同模型参数对应因素在M M骨病形成中的作用，明晰了影响疾病的主要与次要因素。建立了MM骨病疗法的模拟评测平台，并基于该平台模拟评测了若干典型疗法的疗效，并取得了良好的效果。本课题的研究结果有效地促进了对多发性骨髓瘤骨病形成机理的认识，为进一步探索有效的治疗方法提供帮助；有助于建立一个研发和测试潜在抗多发性骨髓瘤骨病类药物的模拟平台，旨在降低药物测试成本、缩短药物开发周期，开展某些由于可能危害人体健康而难以在人体内开展的实验。