sirt6在卵母细胞发育过程中的作用及机制研究

The oocyte is a central component of female fertility. Meiotic error is the major factor affecting oocyte quality. It has been reported that Sirtuins are NAD-dependent deacetylases and involved in diverse cellular events. We previously observed the apparent spindle defects and chromosome misalignment in oocytes depleted of Sirt6 via morpholino knockdown, producing the aneuploid eggs. Furthermore, our results indicated that these defective phenotypes are associated with the kinetochore-microtubule misattachments. In sum, these in vitro data strongly implies that Sirt6 is likely to be an important factor determining oocyte quality. In the present project, we set out to investigate the role of Sirt6 during mammalian oocyte development using conditional knockout mice, specifically focusing on the regulation of meiosis. Our findings will be beneficial for improving oocyte quality and preventing birth defects in humans.

卵母细胞是女性生殖的核心，其质量的优劣直接决定着女性的生育能力。减数分裂异常是影响卵母细胞质量的重要原因之一。Sirtuin蛋白家族是一类NAD依赖型的蛋白去乙酰化酶,能够参与众多的生命过程。我们的前期工作显示，应用显微注射Morpholino的方法体外敲减Sirt6，发现卵母细胞出现明显的纺锤体组装缺陷和染色体排列异常，并导致非整倍性卵子的产生。进一步的检测发现，上述表型很可能与其错误的动粒-微管连接方式有关。这些体外结果暗示Sirt6可能哺乳动物卵母细胞质量决定的一个重要因子。本项目将进一步应用条件性敲除小鼠模型，探究Sirt6在卵母细胞发育过程中的作用，特别是对减数分裂活动的调控，从而为改善卵子质量、预防出生缺陷提供理论基础和分子靶标。

卵母细胞质量随着动物年龄的增长而逐步下降。迄今为止，关于其机制还有待进一步探索。在本项目的支持下，我们发现衰老小鼠（42-45周龄）的卵母细胞和胚胎的SIRT6蛋白表达量降低，并存在端粒缩短和DNA损伤现象。此外，我们还证实了卵母细胞SIRT6的特异性缺失会导致端粒功能障碍和早期胚胎凋亡，从而导致胚胎发育迟缓和细胞质碎片化。更为重要的是，我们进一步发现老化卵母细胞过表达SIRT6可促进胚胎2细胞端粒延长，并降低囊胚凋亡发生率。综上所述，SIRT6在卵母细胞成熟和胚胎发育过程中可以调节端粒功能，SIRT6水平的下降是连接母体衰老和卵母细胞、胚胎质量控制的重要环节。