中央丘脑电生理特征在意识障碍神经环路中的关键作用和机制研究

The central thalamus is the hub within the neural circuits related to consciousness. It plays important roles in the pathophysiological mechanism of disorders of consciousness (DOC) and its treatment, and the intervention by thalamic deep brain stimulation (DBS) significantly influenced the level of consciousness. However, there is still lack of thorough study on electrophysiological characteristics of the central thalamus, which restricts our understanding on the mechanism of DOC and development of advanced neuromodulation technology to improve the clinical treatment. According to our previous research on DOC treatment by DBS, this project aims to : (1) precisely target the thalamic nuclei with visualization using multimodal MR, (2) acquire single unit activity and local field potentials with tetrode and DBS electrode in the rhesus monkey, and establish the standard neurophysiological targeting and recording approaches which will be verified with histological section method, (3) study the neurophysiological characteristics of central thalamus in patients with DOC, and the neural circuits function with monitoring of local field potentials, EEG and metabolism while as thalamic stimulation at different parameters. Our goal is to clarifty the link between the neurophysiological characteristics of central thalamus and clinical manifestations and the activation of the cortical network, and the consciousness response in the thalamo-cortical and cortico-cortical circuits. The research will elucidate the key role of central thalamus in the disorders of consciousness, the neurophysiological mechanisms of mesocircuit in occurrence and recovery of DOC, and will lay basis for the mechanism and treatment study of DOC.

中央丘脑是意识环路中承上启下的关键节点，在意识障碍(植物人,DOC)致病机制中扮演重要角色，脑深部电刺激（DBS）对其刺激能显著提高意识水平。但目前对中央丘脑电生理特征知之甚少，制约了对DOC致病机制的理解及神经环路调控的发展。根据我们前期在意识障碍的DBS治疗工作积累，本研究通过：①多模态MR对丘脑核团可视化分割，保证精准定位；②在猕猴使用多通道微电极及DBS电极，获取中央丘脑单细胞放电及场电位信息，建立可靠定位及采集方法，并通过组织学切片验证核团分割及植入准确性；③在DOC患者获取中央丘脑电生理特征；及不同范式刺激下核团场电位及浅部皮层EEG及代谢变化效应。明确中央丘脑电生理活动水平与临床表征、皮层脑网络激活的相关性、意识中央环路中丘脑-皮层及皮层-皮层连接的响应规律。揭示中央丘脑在DOC致病机制中的关键作用，阐明中央环路在DOC发生与恢复中的神经生理学机制，为DOC深入研究提供依据。

1、研究背景：中央丘脑是意识环路中承上启下的关键节点，在意识障碍(植物人,DOC)致病机制中扮演重要角色，脑深部电刺激（DBS）对其刺激能显著提高意识水平。但目前对中央丘脑电生理特征知之甚少，制约了对DOC致病机制的理解及神经环路调控的发展。.2、研究内容：本研究通过猕猴及DOC患者两部分实验，观察动物及人类中央丘脑神经放电特征，及电刺激时局部、环路与皮层效应。进行了① 猕猴动物的预实验定型手术流程；② 基于多模态脑成像技术的脑深部核团的三维可视化分割；③不同麻醉深度猕猴中央丘脑电生理信号以及刺激效应 ④DOC患者中央丘脑电生理特征；⑤DOC患者DBS刺激及效应关系；⑥揭示中央丘脑在DOC致病机制中的关键作用。.3、重要结果、关键数据：① 完成6例8次猕猴实验；21例DOC患者DBS手术，意识恢复率>30%，采集并建立了麻醉猕猴及DOC患者深部核团电生理数据库；② 使用高时空分辨率的dMRI和fMRI，结合手工标记并通过模板的非线性配准，对丘脑进行亚区划分。结果显示与临床方法具有高度一致性（误差<2mm），提高了手术植入精度；③ 猕猴实验使用中和低两个麻醉深度，发现CM-pf刺激后深部及皮层电生理信号均明显不同，刺激时活动水平下降；2-6Hz与7-20hz存在差异。10、25和70hz刺激显著而稳定的改变功能连接；网络结构改变与频率呈正相关；丘脑-皮层同步性显著减弱，皮层-皮层间显著增强。浅麻醉刺激效应强于中度麻醉；④ DOC患者中央丘脑典型放电位置信号单单元活动（SUA）和多单元活动（MUA）的Spike分析，证实中央丘脑存在2种类型神经元放电，且放电特征与意识水平有相关性，经机器学习对2种特征与预后预测建模，准确率>70%; ⑤ 使用EEG及近红外光谱（fNIRS）检测DBS刺激-效应，100 Hz或高频引起额叶含氧血红蛋白HbO明显增高；低频引起枕叶HbO幅度增高。额叶5、100Hz效应最强，枕叶100Hz效应最强，且随刺激频率升高呈递增趋势。.4、科学意义：揭示中央丘脑在DOC致病机制与恢复中的神经机制，对临床神经调控干预，及意识的机制研究具有重要意义。