女性肥胖与绝经后乳腺癌关联的孟德尔随机化研究

Excess body adiposity, commonly expressed as body mass index (BMI), is one of the few modifiable breast cancer risk factors. While observational studies could identify an epidemiological association between BMI and risk of breast cancer in postmenopausal women, it remains unclear whether the association is causal due to inherent defects in methodology. This important epidemiological finding, thus far, has not yet been delivered into prevention of breast cancer in postmenopausal women. Based on cumulative epidemiological evidence and our previous studies in this field, we hypothesized that adiposity is causally associated with breast cancer in postmenopausal women. To test this hypothesis, here we propose to conduct a Mendelian randomization analysis to investigate the relationship between genetically determined adiposity and risk of breast cancer in postmenopausal Han Chinese women using a genetic score comprising multiple BMI-associated variants as an instrumental variable. Furthermore, we will systematically analyze the potential biological pathways to uncover the contribution of these pathways to the causal association. Given that the relative risk of postmenopausal breast cancer associated with adiposity in Han Chinese women is stronger than that in White women, findings from this project will not only advance our understanding of the etiology that adiposity causes postmenopausal breast cancer, but also provide new insight into prevention and treatment of breast cancer in China.

肥胖是少有的几种可控的绝经后乳腺癌危险因素，身体质量指数是其最常用的衡量指标。观察性研究能够鉴定二者之间的流行病学关联，然而因其方法学上固有的缺陷，无法阐明该关联是否为直接的因果关联。因此这项极具价值的流行病学发现至今尚无法应用于绝经后乳腺癌的预防。基于对现有证据的综合分析以及申请人前期的研究基础，我们假设：肥胖与绝经后乳腺癌之间的关联是直接的因果关联。为了测试该假设，本项目拟使用多个身体质量指数易感位点所构建的遗传分数作为工具变量，开展孟德尔随机化分析，在汉族女性中调查遗传决定的肥胖与绝经后乳腺癌之间的关系。进一步，我们系统分析可能参与的生物学通路，以明确其对因果关联的贡献。由于肥胖对汉族女性乳腺癌发病风险的贡献高于白种人，本项目的研究结果不仅能促进深层次理解肥胖导致绝经后乳腺癌发生的病因学基础，而且有望为我国女性乳腺癌的预防与治疗提供全新的视点。

肥胖是绝经后乳腺癌的危险因素，身体质量指数是其常用的衡量指标。观察性研究能够鉴定二者之间的流行病学关联，但因其方法学上固有的缺陷，无法阐明该关联是否为直接的因果关联。因此这项极具价值的流行病学发现至今尚无法应用于绝经后乳腺癌的预防。我们假设肥胖与绝经后乳腺癌之间的关联是直接的因果关联。为了测试该假设，我们使用30个身体质量指数易感位点所构建的遗传分数作为工具变量，开展孟德尔随机化分析，在12144名（5888例乳腺癌病例与6256例对照）汉族女性中调查遗传决定的肥胖与绝经后乳腺癌之间的关系。研究结果表明，30个标签变异与乳腺癌发病风险之间的关联均不显著，其中14个标签变异与乳腺癌危险之间关联的方向与它们和身体质量指数关联的方向一致， 12个标签变异与乳腺癌危险之间关联的方向与它们和身体质量指数关联的方向相反，另外4个的比值比（OR值）为1.00。合并30个标签变异与乳腺癌发病风险之间的关联也不显著（OR：1.00，95% CI：0.99-1.01，P= 0.95）。该结果与假设存在一定程度的偏差，如果女性肥胖与乳腺癌之间的关联是直接的因果关联，那么身体质量指数的遗传因素应该和乳腺癌危险关联。如果二者之间的关联不显著，则表明该关联不是直接的因果关联。我们的结果也可能是因为样本量小，无法达到显著性关联的统计效能。或者由于纳入的遗传因素解释的身体质量指数表型变异偏小（1.53%），难以获得较好的遗传预测效果。因此，分析更大的样本量并纳入更多的遗传变异将会获得更加准确的关联结果。