姜黄素靶向抑制CCL21/CCR7信号通路介导的循环纤维细胞迁移活化的作用机制研究

肾间质纤维化是各种肾脏疾病进展为终末期肾衰的共同途径。循环纤维细胞来源于骨髓，存在于外周血，可在趋化因子的作用下随血而至，参与肾间质纤维化乃至多器官纤维化的形成。本研究拟通过细胞示踪技术构建肾间质纤维化大鼠模型，观察循环纤维细胞的迁移、活化以及对肾间质细胞外基质合成与降解的影响，阐明循环纤维细胞在肾间质纤维化中的作用；并建立体外循环纤维细胞模型，研究循环纤维细胞的生物学特征和调控循环纤维细胞靶向迁移的CCL21/CCR7信号通路。在此基础上探讨中药对介导循环纤维细胞迁移活化的CCL21/CCR7信号通路的干预作用，阐明多器官纤维化的共同机制，构建以循环纤维细胞为靶点的抗器官纤维化药物筛选细胞模型，为中医"异病同治"理论在抗多器官纤维化过程中的应用奠定生物学基础。

肾纤维化是各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾衰的共同途径。循环纤维细胞来源于骨髓，存在于外周血中,可在趋化因子作用下随血而至，参与肾间质纤维化乃至多器官纤维化的形成。因此，抑制循环纤维细胞的募集、活化和迁移是研究中药防治肾间质纤维化作用机制的一个重要靶点，同时也有助于阐明中药抗多器官纤维化“异病同治”理论的科学内涵。本项目围绕循环纤维细胞生物学特征和迁移活化的信号通路进行了深入研究，在此基础上探讨了姜黄素抗肾间质纤维化的作用机制。研究结果显示体外培养的循环纤维细胞同时呈COLⅠ，CD45，CD34免疫阳性，细胞表面强表达趋化因子受体CCR7，可在趋化因子CCL21的诱导下发生定向迁移（亦即CCR7/CCL21信号通路参与介导循环纤维细胞的迁移），进一步分化为肌成纤维细胞，分泌细胞外基质。姜黄素可降低循环纤维细胞COLⅠ、CCR7、α-SMA和TGF-βl 蛋白表达，升高CD34和CD45蛋白表达，阻断CCR7/CCL21信号通路，进而阻止循环纤维细胞的迁移和转分化，发挥抗肾间质纤维化作用。研究结果为揭示循环纤维细胞在器官纤维化形成过程中的作用以及姜黄素应用于多器官纤维化的防治奠定了基础。