自发性动脉压力感受性反射功能缺陷大鼠的发现与鉴定

In humans, the strong statistical association between impaired baroreflex sensitivity (BRS) and mortality suggests a link between arterial baroreflex dysfunction and cardiovascular diseases. We hypothesized that impaired BRS might be an important reason inducing certain cardiovascular diseases. The artificial selection of rats based on deficient and normal intrinsic BRS would yield models that also contrast for disease risk. These animals are defined as arterial baroreflex deficient rats (ABR-DR) and arterial baroreflex normal rats (ABR-NR). After 20 generations, rats with low BRS mainly show hypertension and metabolism syndrome, scoring high on cardiovascular risk factors including body weight gain, hyperglycaemia, hyperlipemia, low aerobic capacity, etc. Our plans: (1) We continue to select ABR-DR and ABR-NR with normal blood pressure for breeding (SBP < 140 mm Hg and/or diastolic blood pressure (DBP) < 90 mm Hg). The female data will be also detected. The rats will be bred in other center and the animal number will be increased for experiments. (2) ABR-DR and ABR-NR will be identified by using genetic, physiological and biochemical methods. The function of impaired BRS on the regulation of hypertension and metabolism syndrome will be investigated. (3) We also investigate the mechanism of impaired BRS and the related receptors in nucleus ambiguus.

研究显示，动脉压力感受性反射敏感性(BRS)低下与系列心脑血管疾病密切相关。由于缺乏自发性BRS低下动物，导致BRS及相关疾病的基础研究进展缓慢。我们认为，BRS低下可能只是部分心血管疾病的致病因素，自发性BRS低下动物，与正常动物相比，也会在特定心血管疾病的发生发展等方面表现出明显的差别。我们使用SD大鼠，筛选BRS正常和低下动物，采用BRS高-高、低-低组合进行交配繁殖，得到第一代自发性ABR缺陷大鼠(ABR-DR)及其对照ABR-NR，随后采用近亲交配，继续筛选培育，经20代，两株动物BRS相差2.5倍，主要有轻度高血压、糖脂代谢紊乱等代谢综合征的表现。后续工作：(1)继续培育，扩大种群，稳定表型；(2)全面检测，从遗传学、生理学、生化学等角度明确二者的差异，并分析BRS低下在高血压、代谢综合征发生和发展中的关键作用；（3）机制初探，初步明确BRS低下的病变部位及相关受体。

动脉压力感受性反射敏感性（BRS）低下与系列心脑血管疾病密切相关。由于缺乏自发性BRS低下的模式动物，导致BRS及相关疾病的基础研究进展缓慢。我们使用SD大鼠，筛选BRS正常和低下的动物，采用BRS高-高、低-低组合进行交配繁殖，得到第一代自发性ABR功能缺陷大鼠（ABR-DR）及其对照ABR-NR。随后采用近亲交配，继续筛选培育，经20代，两株动物BRS相差2.5倍。ABR-DR除了BRS低以外，主要有轻度高血压和糖脂代谢紊乱等代谢综合征的表现，呈现心脑血管疾病相关的危险因子聚集状态。本项目主要研究内容和重要结果具体汇总如下：.（1）继续培育，扩大种群。完成了31-40代的繁殖和BRS、血压等筛选鉴定工作。保持ABR-DR和ABR-NR每代交配25-30对。由于生育子代数量有限，因此适当放低筛选育种标准。从第35代开始，动物生育率逐渐增加，超过50%，子代数目基本保持在8-12只，繁育工作逐渐平稳。目前培育到40代，动物生育率在70%-80%，种群数量稳定。.（2）全面检测，病因分析。我们对不同年龄ABR-DR和ABR-NR进行了全面检测，两组动物体重、体内脂肪分布和重量、血压、BRS、血糖、糖耐量、血脂、肝肾功能指标均有显著地差异。为了研究BRS低下的分子机制，进而探讨代谢综合征的发病原因，我们首先借助高通量测序和表达谱芯片技术联合分析，寻找造成性状差异的可能关键基因突变位点或突变区域，利用大鼠全基因组表达图谱，揭示影响差异的不同表达谱图谱和功能通路。共鉴定1202个突变位点，其中36个基因在ABR-DR动物表达显著下调。后续的GO数据分析，重点分析了差异最为显著的10个通路，其中谷氨酸-AMPA受体通路、ACh-毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M受体）通路差异较为显著。在脑内广泛表达的AMPA受体和M1受体相关基因差异显著。.（3）机制初探，选择靶点。第一，确定ABR-DR动脉压力感受性反射功能缺陷主要表现在迷走功能方面， ABR-DR是一株单纯的BRS低下动物模型。第二，初步确定ABR-DR迷走功能缺陷部位在中枢疑核以及AMPA受体密切相关。.该模型的成功制备，为部分心血管疾病研究特别是代谢综合征的研究提供可靠的自发性反射功能缺陷动物，对于阐明该类疾病的发病机理，及其研制改善反射功能药物提供有力的研究工具。