异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）作为非小细胞肺癌治疗新靶点的实验研究

肺癌是肿瘤中的头号杀手，开发更多高效治疗靶点迫在眉睫。激活的抗氧化系统能维持肿瘤细胞内氧化还原稳态，促进肿瘤发生、发展、转移和耐药。对其靶向抑制将导致细胞内ROS（活性氧）累积，杀灭肿瘤。我们前期发现具有抗氧化功能的IDH1在非小细胞肺癌中表达上调。在本研究中，我们将通过大样本量免疫组化检测进一步证实肺癌中IDH1高表达，并研究其跟临床-病理因素及术后辅助化疗疗效的相关性；建立敲低IDH1表达（siRNA、shRNA）或抑制IDH1活性（小分子抑制剂）的实验方法；抑制细胞系及裸鼠成瘤/转移模型中IDH1的表达或活性，研究靶向抑制IDH1的体内/体外抑癌作用；在细胞系中跟化/放疗联合应用，评价靶向抑制IDH1能否增加化/放疗的抑癌活性；检测细胞凋亡和ROS水平改变，探讨可能的抑癌机制。通过上述实验，明确IDH1作为治疗靶点的价值，为进一步应用于非小细胞肺癌临床治疗提供坚实的研究基础。

肺癌是肿瘤中的头号杀手。开发更多高效的诊断标志物和潜在的治疗靶点是提高肺癌疗效的重要手段。我们前期通过蛋白质组学研究发现IDH1高表达于NSCLC（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC）。在本课题中，我们完成了IDH1在肺癌组织中表达的大样本量验证，进一步证实了IDH1高表达于NSCLC肿瘤细胞。建立通过shRNA和小分子抑制剂在肺癌细胞中抑制IDH1的可靠方法，分别在体外培养的细胞系及裸鼠体内成瘤实验中证实了抑制IDH1能抑制NSCLC肿瘤细胞的生长，提示IDH1是NSCLC新的潜在治疗靶点。分析了IDH1表达水平与NSCLC患者临床病理因素的相关性，发现了IDH1可以作为预测NSCLC患者预后的组织学标志物。发现NSCLC患者血清中IDH1含量增多，提示IDH1能作为NSCLC新的血清学诊断标志物。与目前临床常用的NSCLC血清学标志物相比，其诊断效率优于CEA和CA125, 与Cyfra21-1，SCC相当。同时建立了IDH1与CEA，CA125和Cyfra21-1联合的数学模型，该模型在肺腺癌诊断中的效率高于使用单个IDH1。