胎肾上腺CYP3A介导吡咯双环生物碱类发育毒性的代谢损伤机制

宫内发育迟缓(IUGR)在我国发病率约7.5%，易引起成年后代谢综合征易感性增加。外源物为IUGR最确切诱因之一，但其发生机制不明。本室前期首次发现，孕期多种外源物暴露可抑制胎肾上腺甾体激素合成功能，引起"母源性糖皮质激素过暴露"现象，并推测源于"外源物的胎肾上腺原位代谢损伤机制"。鉴于分布广泛的植物药单体成分- - 吡咯双环生物碱类(PAs)所具有典型的成人肝脏代谢损伤机制和可能的胎儿发育毒性，本项目拟以倒千里光碱和野百合碱作为PAs的代表和研究工具，在整体水平证实孕期给予PAs可致IUGR和胎儿神经内分泌功能紊乱的基础上，进一步在细胞和分子水平，分别构建CYP3A7和StAR过表达系统，通过观察PAs吡咯代谢物与StAR蛋白之间的相互作用，证实本课题组提出的"外源物的胎肾上腺原位代谢损伤机制"，本研究对于解析代谢综合征的发育起源，指导优生优育，有着重要的理论和实践意义。

宫内发育迟缓(IUGR)在我国发病率约7.5%,易引起成年后代谢综合征易感性增加。外源物为IUGR最确切诱因之一,但其发生机制不明。鉴于分布广泛的植物药单体成分——吡咯双环生物碱类(PAs)所具有典型的成人肝脏代谢损伤机制和可能的胎儿发育毒性,本项目以倒千里光碱和野百合碱作为PAs 的代表和研究工具,在整体水平证实孕期给予PAs可致IUGR和胎儿肾上腺功能抑制，并可在胎肾上腺发生原位代谢；并进一步在细胞水平,构建CYP3A7过表达系统，观察到PAs经代谢活化后可致细胞毒性和干扰肾上腺甾体激素合成；并应用吡咯代谢物抗体直接证实活性产物可结合胎肾上腺细胞蛋白；同时还观察到PAs对脂多糖所致早产和胎肝损伤的增强作用，并发现了阿魏酸钠具有预防早产的功效。本研究提示，PAs暴露可抑制胎儿发育和胎肾上腺甾体激素合成功能,可能源于其在胎肾上腺的原位代谢损伤。除了自身的胎儿发育毒性作用外，PAs还可增强其他毒性物质导致的不良妊娠结局。