基于生理药动学-药效学相互作用模型定量研究伏立康唑对他克莫司药动/药效的影响

Due to the long-term use of immunosuppressive agents, post-organ transplantation patients have a high incidence of postoperative infection. Tacrolimus is the basic immunotherapy for organ transplant recipients, of which the therapeutic window is narrow and the individual difference is very large. Therefore, individualized medicine of tacrolimus plays a key role in the survival of the graft. Tacrolimus are substrates of CYP3A and P-gp. Triazole antifungal agents are inhibitor of CYP3A and/or P-gp. There may be drug-drug interactions between the two drugs when used simultaneously in patients with fungal infection after renal transplantation, which can result in difference in drug effect. But so far, no studies have elucidated the quantitative effects of triazole antifungal drugs on pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus. Using voriconazole as representative, our study aims to clarify the interaction mechanism between two drugs based on CYP3A genetic polymorphism. Then, integrating of in vitro experimental parameters and in vivo PK/PD data, we establish drug interaction model based on physiological PK/PD by the cross use of multi-disciplines, which combine quantitative pharmacology and clinical pharmacology, to quantitatively study the interactions between the two drugs. This study will provide reference for the rational combination and individualized medicine of the two drugs and a new idea for the study of similar drug interactions.

移植术后患者长期使用免疫抑制剂，导致术后感染发病率较高。他克莫司是移植患者的基础免疫治疗药，治疗窗窄，药动学个体差异大，其个体化用药是移植物长期存活的关键。他克莫司为CYP3A和P-gp底物，三唑类抗真菌药是CYP3A和/或P-gp的底物和/或抑制剂，两类药物常合用于肾移植术后真菌感染患者，势必影响他克莫司的疗效和安全性，但迄今尚未见研究阐明三唑类抗真菌药物对他克莫司药动/药效的定量影响。本研究拟从相互作用的机制入手，在CYP3A基因多态性基础上，以伏立康唑为代表药，利用酶学实验、细胞转运实验阐明伏立康唑对他克莫司药动学影响的机制；同时，采用多学科交叉方法，结合定量药理学和临床药理学，整合体外实验参数和体内试验数据，构建PBPK/PD相互作用模型，将“遗传因素-非遗传因素-药动学-药效学”综合起来定量研究两药相互作用，为合理联用及个体化给药提供科学依据，也为类似药物相互作用研究提供新思路。

他克莫司是移植患者的基础免疫治疗药，治疗窗窄，药动学个体差异大，其个体化用药是移植物长期存活的关键。他克莫司为CYP3A和P-gp底物，三唑类抗真菌药是CYP3A和/或P-gp的底物和/或抑制剂，两类药物常合用于肾移植术后真菌感染患者，势必影响他克莫司的疗效和安全性。本项目从相互作用的机制入手，在基因多态性基础上，以伏立康唑为代表药，利用酶学实验、细胞转运实验阐明了伏立康唑对他克莫司药动学影响的机制。首先，在大鼠体内考察了伏立康唑对他克莫司药动学的影响，发现伏立康唑对他克莫司药代动力学的影响呈现出剂量依赖性趋势。同时，通过体外酶动力学实验，利用重组人CYP3A4/5酶，评价伏立康唑对他克莫司代谢差异的影响以及酶抑制的相互作用。结果表明，伏立康唑对他克莫司经CYP3A4/5的代谢均表现出了竞争性和浓度依赖性抑制，且伏立康唑对CYP3A5的抑制作用强于CYP3A4，并获取了相关酶动力学参数。此外，在人源P-gp高表达的MDCKII-MDR1细胞系上，考察了他克莫司和伏立康唑的转运情况以阐明基于P-gp的两药相互作用机制。结果表明，伏立康唑既不是P-gp的底物也不是其抑制剂。可见，两药的相互作用与P-gp无关。最后，我们结合体内外研究数据以及文献获取的临床研究数据，利用PK-Sim®软件构建了两药基于CYP3A5/2C19基因多态性的PBPK相互作用模型，预测基因多态性对两药相互作用的影响。结果表明，联用伏立康唑时，他克莫司的血药浓度受基因型影响显著，需根据CYP3A5/2C19基因型调整给药剂量。最终，成功利用模型仿真技术预测了不同基因型人群两药联用的最佳给药方案，指导临床安全合理用药。