BRAP调控LINC00704影响肝细胞癌增殖、转移机制的研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant tumor with high malignancy, low cure rate and poor prognosis. It has become the second-leading cause of cancer deaths in China. How to inhibit the recurrence and metastasis of HCC in order to improve the patient's overall survival time has become the focus of research worldwide. Our preliminary study found microarray-based analysis suggested that BRAP expression was high in highly malignant HCC cell lines. The increase in BRAP expression levels in HCC cancer tissues were detected compared to paracancerous tissues by qRT-PCR. We found that BRAP can enhance the proliferation and metastasis of HCC cells through cell phenotype experiments. We also found that long non-coding RNA LINC00704 expression was significantly increased by RNA-seq after BRAP knockdown. Therefore, we assumed whether BRAP can activate or inactivate the downstream signaling pathway by or partly by regulating LINC00704 expression, promote the proliferation and metastasis of HCC cells, and ultimately lead to disease progression in patients with HCC. In this project, we plan to systematically explore the function and the molecular mechanism of BRAP-LINC00704 pathway in the proliferation and metastasis of HCC through a serial of in vitro and in vivo experiments, in order to providing new ideas and research basis for the treatment of hepatocellular carcinoma.

肝细胞肝癌是一种恶性程度高、治愈率低、预后差的恶性肿瘤，其死亡率位于我国所有恶性肿瘤死亡率的第二位。肝癌患者晚期多因全身多发转移、多脏器功能衰竭而离世。如何抑制肝癌的复发和转移以提高患者生存期成为国内外研究的热点。本项目前期通过对三种不同转移潜能肝癌细胞系进行表达谱芯片检测发现BRAP表达量随肝癌细胞转移潜能增强而增加。BRAP在癌组织中表达量明显高于其对应癌旁组织。通过细胞表型实验发现BRAP可增强肝癌细胞增殖、转移能力。通过降表达BRAP后测序发现长非编码RNA LINC00704表达量显著升高。本项目推测，BRAP通过或部分通过调控LINC00704表达量，进而调节下游信号通路激活或失活，促进肝癌细胞增殖、转移，最终导致肝癌患者疾病进展。在此基础上，本项目拟通过一系列体内和体外实验系统研究BRPA-LINC00704在肝癌增殖、转移中的分子调控机制，为肝癌治疗提供新思路和研究基础。

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率位于我国所有恶性肿瘤的第四位，死亡率位于我国所有恶性肿瘤的第二位。我国多数患者确诊时已处于中、晚期，丧失了最佳的治疗时机，晚期患者多因全身多发转移、多脏器衰竭而离世。即使早期肿瘤，肝内转移及脉管侵犯已有较高的阳性率，即便完整切除肿瘤也无法避免术后复发、肝内转移及全身扩散的结局。因此，如何抑制肿瘤转移成为国内外研究热点。本研究通过对三种转移潜能不同的肝癌细胞系进行转录组芯片检测发现BRAP可能与肝癌细胞转移潜能相关。通过对BRAP在肝癌患者中的表达情况及对患者临床病理信息进行统计分析发现BRAP在肝癌组织中表达量显著高于其对照癌旁组织，且BRAP可作为判断肝癌患者预后不良的独立危险因素。通过细胞功能实验发现BRAP可以增强肝癌细胞增殖及转移能力。在机制方面，本研究发现BRAP可通过调控细胞自噬相关信号通路影响肝癌细胞增殖转移能力。为了解BRAP作为功能基因在泛癌种中发挥何种作用，本项目还研究了BRAP在胃癌和胶质瘤中的功能，研究发现BRAP胃癌组织中高表达，并且BRAP可通过调控MAPK信号通路影响胃癌细胞增殖、迁移及上皮-间质转化过程；在胶质瘤中，BRAP表达量与胶质瘤级别相关，BRAP低表达可作为判断胶质瘤患者预后不良的独立危险因素，在机制方面BRAP作为抑癌基因可通过TGF-β/PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和胶质瘤干细胞的自我更新能力。以上研究展现出BRAP作为功能基因，在泛癌种中通过不同的分子调控机制可发挥不同的功能。因此BRAP可能作为潜在的治疗靶点在不同癌种的治疗中发挥重要作用。