利用定量蛋白质组学和磷酸化组学研究高温影响线虫衰老的机制

Aging is an inevitable and irreversible biological process, characterized with gradual degeneration in physiological functions. Today we are facing a series of challenges caused by the increasing aging population. Understanding the aging mechanism is vital to retard aging and to relieve aging-related symptoms. Caenorhabditis elegans (C.elegans) is well accepted as a model organism for aging studies since the aging-related pathways are highly conserved from worm to mammals. Temperature is an important environmental factor affecting aging process and high temperature has been proven to shorten the lifetime of different organisms. Taking advantage of state-of-the-art proteomics technologies, we for the first time analyzed the high temperature-related proteome and phosphoproteome changes in C.elegans at different time points. We identified dozens of high temperature-sensitive phosphoproteins. Some are known as key proteins involved in aging-associated pathways, e.g., Insulin/insulin-like growth factor signaling (IIS) pathway and mTOR pathway. RNAi and mutation experiments on several genes revealed different high temperature responses. In this project, we will carry out a systematic study to investigate how phosphorylated proteins regulate aging process under high temperature using biochemical and genetic approaches. The success in this project could increase our knowledge on aging mechanism and help retarding aging and relieving aging-related symptoms.

衰老是人类生命中一个既不可避免也不能逆转的生理过程，伴随着一系列生理功能的退化。当今中国面临日趋严重的老龄化问题，研究衰老机制对我们了解衰老进而延缓衰老进程，减轻衰老症状有关键的作用。由于衰老的信号通路较为保守，秀丽隐杆线虫被广泛用于衰老方面的研究。环境温度被证实影响多个物种的寿命，但其中的分子机理尚不清楚。我们首次利用先进的蛋白质组学技术，分析了线虫在不同时间点高温相关的蛋白质组和磷酸化蛋白质组的变化，鉴定了约60个关键的高温敏感的磷酸化蛋白质，其中包含已知的参与胰岛素/胰岛素样生长因子信号（IIS）和mTOR衰老通路的蛋白质。部分结果我们已经利用RNAi和缺失突变体实验证实。本课题将在已有结果的基础上结合生化和遗传手段系统地深入研究高温敏感的蛋白质及其关键磷酸化修饰位点调控衰老的机制。我们工作的顺利开展将会进一步加深我们对衰老机制的认识，并为延缓衰老，减轻衰老症状提供一定的帮助。

研究衰老机制对我们了解衰老进而延缓衰老，减轻衰老症状有关键的作用。由于衰老的信号通路较为的保守，在本项目中，我们使用模式生物线虫开展了如下的工作：1）系统性地分析了线虫全生长时期的蛋白质组（16个时间点）和磷酸化蛋白组（6个时间点）；2）分析了线虫在短时程和长时程高温处理的蛋白质组和磷酸化蛋白质组的变化；3）鉴定了多个关键的高温敏感的磷酸化蛋白质，并通过RNAi和突变体实验证实；4）揭示了在线虫生长早期的适宜高温处理能显著延缓衰老进而达到延长寿命的目的；5）此外，我们还开发了一系列蛋白质修饰的研究方法并应用在高温对线虫衰老影响的研究中，获得了新的初步研究结果。总之，本项目通过蛋白质组学和生化遗传手段系统地筛选并探讨高温敏感的蛋白质及其关键修饰位点，揭示了早期高温处理延缓线虫衰老的机制，加深了我们对衰老机制的认识，并为延缓衰老，减轻衰老症状提供一定的帮助。