血清神经丝蛋白与缺血性脑卒中后认知障碍的关系研究

Post-stroke cognitive impairment (PSCI) is common in stroke survivors. PSCI not only results in poor quality of life, slows physical recovery, but also associates with high risk of stroke recurrence and mortality. Neurofilaments are one of the main constituents of neurons, comprising light (NFL), medium (NFM) and heavy chains (NFH), as well as alpha-internexin (INA). They are essential for maintaining the integrity of neuronal structure and the transmission of electrical impulses along axons. Basic research and a few clinical studies suggest that neurofilaments may play an important role in cognitive function. However, there has been no report on the association between neurofilaments and PSCI. We have finished the China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke (CATIS), in which 4071 patients with ischemic stroke were enrolled and followed up for 2 years. Based on this, we will conduct a prospective study to explore the relationship between baseline serum neurofilaments and PSCI, and further to assess the predictive value of neurofilaments for PSCI. Our study will provide epidemic evidence for the association between neurofilaments and PSCI, and new insights into the early risk assessment and warning of PSCI.

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）是脑卒中后最常见的并发症之一，严重影响患者的神经功能恢复和生存时间。神经丝蛋白（neurofilament）是神经元特有的结构蛋白之一，主要由轻链（NFL）、中链（NFM）、重链（NFH）和α-丝连蛋白（INA）组成。有基础研究和少量临床研究提示，神经丝蛋白可能在认知功能中发挥重要作用。然而，目前关于神经丝蛋白与PSCI关系的研究尚未见报道。本研究将在已建立的多中心大样本缺血性脑卒中队列（中美合作CATIS项目）基础上，检测患者基线血清中神经丝蛋白NFL、NFM、NFH和INA水平，随访并评价患者的认知功能，分析神经丝蛋白与PSCI的关联关系，进一步评价神经丝蛋白对PSCI的预测价值。本研究将为神经丝蛋白与PSCI的关系提供重要的流行病学证据，也将为PSCI风险预警和机制研究提供新思路。

神经丝蛋白（neurofilament）是神经元特有的结构蛋白之一，主要由轻链、中链、重链和α-丝连蛋白组成。其中神经丝蛋白轻链（neurofilament light chain, NFL）的生物学作用最大，与神经功能的联系也最密切。大量研究显示神经丝蛋白尤其是NFL与神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化等）风险显著相关，但NFL与卒中后认知功能障碍以及卒中后死亡、残疾、卒中复发和心血管事件的关系尚不明确。本研究采用电化学发光免疫法（MESCO SCALE DISCOVERY, 美国）检测了3499例急性缺血性脑卒中患者的血浆NFL浓度。卒中后3个月随访结局包括死亡、残疾、卒中复发和心血管事件，并对其中638例患者采用简易智力状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行认知功能评估。研究结果如下：1.血浆NFL浓度较高（>131.7pg/mL）的患者3个月时发生认知功能障碍风险较高（25.71% vs. 18.2%,P=0.02），但经多因素调整后NFL浓度与卒中后认知功能障碍无显著关联性（OR=1.49，95%CI：0.98-2.25），提示卒中后的认知功能损害可能和神经退行性疾病的认知功能降低的机制不一样，NFL不能作为卒中后认知功能障碍的早期生物标志物；2. 在缺血性脑卒中发病后3个月内，有866例患者发生了死亡和残疾复合结局（其中104例死亡，762例严重残疾），有64例患者发生了卒中复发，98例患者发生了心血管事件。随着血浆NFL水平的升高，卒中后死亡或严重残疾复合结局、卒中复发、心血管事件发生风险均显著提高，以10为底对NFL进行对数转换后分析发现，log10-NFL每升高1个标准差，死亡或严重残疾复合风险增加28%（OR=1.28;95%CI,1.15-1.42），卒中复发风险增加36%(OR=1.36;95%CI,1.04-1.77)，心血管事件风险增加33%（OR=1.33;95%CI,1.08-1.64）；3.在传统危险因素模型上添加血浆NFL可以提高模型对卒中后死亡、严重残疾和心血管事件的预测能力（c值, 净重新分类指数和综合判别改善指数均显著增高）,提示血浆NFL有助于鉴别预后不良的高危缺血性脑卒中患者。