自噬在TRB3 调节肿瘤发展中的作用和机制

恶性肿瘤是全球导致死亡的主要疾病之一，90%以上的癌症患者死于肿瘤转移。肿瘤的侵袭和转移涉及一系列相关基因的表达和功能异常。TRB3在正常组织中局限表达于肝脏，但在多种肿瘤细胞及肿瘤组织中高表达。我们的研究发现，干扰肿瘤细胞内TRB3表达显著降低肿瘤细胞的侵袭及转移能力，提高荷瘤动物生存率。这些结果提示TRB3可能是治疗肿瘤的一个潜在靶点。然而，TRB3在肿瘤发生、发展中的作用及分子机制目前仍不清楚。自噬活性的变化与人类肿瘤的发生、发展密切相关。在前期工作中我们也发现抑制肿瘤细胞内TRB3表达能诱导自噬活化。因此，我们将在已有基础上深入探讨TRB3调节自噬的分子机制，明确TRB3如何通过调节自噬发挥促肿瘤效应。此外，我们还将观察在动物水平靶向抑制TRB3对肿瘤的治疗作用。本研究将有助于我们深入理解肿瘤发展的分子机制，为开发抗肿瘤siRNA药物提供理论和实验依据。

流行病学研究证明，患有糖尿病的人群肿瘤发生风险显著增加，但连接两种疾病的分子机制并不清楚。在本项目中我们发现，糖尿病中普遍存在的代谢应激因素高血糖、高胰岛素血症、高IGF-1等均能诱导TRB3表达增高。高表达的TRB3与自噬“货车蛋白”p62相互作用，阻碍p62与LC3以及p62与泛素化蛋白的相互作用，进而导致P62和多种促肿瘤蛋白表达水平增高，促进肿瘤发生、发展。我们从p62序列中筛选到能阻断TRB3/p62相互作用的α螺旋肽，该多肽具有抑制肿瘤生长和转移的能力。我们的结果为糖尿病人群肿瘤高发提供了新的分子机制，并证明p62/TRB3相互作用可能是潜在的肿瘤治疗靶点。这些工作为开发新型的抗肿瘤多肽药物奠定了理论和物质基础。此外，我们发现DEDD表达与乳腺癌和结肠癌的不良预后呈负相关。DEDD能与PI3KC3相互作用，稳定PI3KC3并活化自噬，进而诱导EMT的两个关键蛋白Snail和TWIST降解。我们的研究为DEDD的抑制肿瘤效应提供了新的机制。DEDD可能可作为肿瘤的预后标志物以及治疗肿瘤的潜在靶点。