TRPML1是参与自噬调控胰腺癌细胞增殖的内源性因子

Autophagy is elevated to ensure high demand of nutrients for the growth of cancer cells. Therefore, intensive efforts have been put on the development of autophagy inhibitors for cancer therapy. Here, we demonstrated TRPML1 as an intrinsic regulator of oncogenic autophagy in pancreatic cancer. We established that activating TRPML1 by increasing expression of the channel or using specific TRPML1 agonists, ML-SAs, suppressed the growth of pancreatic cancer likely through its blocking effects on autophagic influx. With the preliminary observations, we aimed to further investigate: 1) the mechanism/circuit of TRPML1 inhibiting autophagy at cellular levels including upstream of regulating TRPML1 in the pancreatic cancer and downstream of TRPML1-medieated autophagy; 2) ML-SAs’ in vivo effects on pancreatic cancer models; 3) developing more potent ML-SAs with improved pharmakenetics suitable for pancreatic cancer therapy collaborating with pharmatheutical companies.

在胰腺癌细胞增殖过程中，自噬活动被显著激活来确保癌症细胞过增殖的需求，所以使用自噬抑制剂成为一种新兴的抗胰腺癌手段。我们发现调节溶酶体阳离子通道TRPML1的活性可以显著抑制自噬水平并影响胰腺癌细胞的生存能力，提示TRPML1是存在于溶酶体的一种固有的胰腺癌增殖相关的调节因子。本项目将采用分子生物学，共聚焦显微成像以及胰腺癌肿瘤模型等方法研究TRPML1参与调节胰腺癌增殖的机制以及临床意义，包括：1. 研究TRPML1的活性抑制自噬的下游机制；2. 胰腺癌调控TRPML1活性的上游机制；3. TRPML1活性抑制胰腺癌细胞生存能力的分子机制；4. TRPML1小分子激活剂在胰腺癌患者分离细胞上以及裸鼠胰腺癌肿瘤模型的抗癌效果； 5. 力争将TRPML1小分子激活剂运用到胰腺癌的临床治疗。本研究最终将揭示TRPML1参与调控胰腺癌生长完整的分子机制，并为开发新的抗胰腺癌药物提供新的思路。

自噬是进化上保守的、由溶酶体介导的生物降解过程，对细胞内稳态的维持具有重要的调控作用。细胞自噬也参与调节肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等多种疾病的病理进程。在肿瘤方面，肿瘤形成后，自噬活动被激活，从而为肿瘤细胞的生长提供营养。因此，靶向抑制肿瘤细胞的自噬是治疗肿瘤的一种新兴手段。.我们发现存在于溶酶体膜上的一种非选择性阳离子通道—TRPML1(基因名:MCOLN1)，通过调控溶酶体中的锌离子释放，特异性地抑制肿瘤细胞的自噬活动。无论是通过增加通道表达水平或是使用TRPML1特异性激动剂ML-SA5或MK6-83激活MCOLN1通道后，均可以通过干扰自噬体和溶酶体之间的融合来抑制肿瘤细胞的自噬流。且TRPML1介导的自噬抑制是通过其介导的锌离子从溶酶体释放到细胞浆而实现。锌离子通过TRPML1通道流入细胞浆后，阻断了自噬小体中STX17（syntaxin 17）和溶酶体中VAMP8之间的相互结合作用，从而破坏了自噬小体与溶酶体之间的融合过程。该工作以“MCOLN1/TRPML1 finely controls oncogenic autophagy in cancer by mediating zinc influx”为题发表在著名国际期刊《Autophagy》(中科院1区，top期刊) 。在该项工作基础上，我们进一步解析了TRPML1介导的自噬抑制通过限制线粒体更新，激活ROS/p53/转移相关的靶基因的信号通路，从而实现对于黑色素瘤转移抑制的分子机制。此研究不仅系统阐明了肿瘤细胞的自噬活动调控p53信号通路的分子机制，并且动物实验结果验证了通过靶向激活TRPML1通道抑制肿瘤细胞自噬活动，可以有效地抑制小鼠黑色素瘤的转移。这一最新研究成果再次发表在《Autophagy》杂志上。。同时，我们还发现激活另一种存在于富含锌离子细胞器上的TRPM7离子通道，同样可以通过调控其对于锌离子的释放，抑制肿瘤细胞的自噬活动。靶向激活TRPM7离子通道，亦有效阻止小鼠异种移植人源黑色素瘤的生长及转移，佐证锌离子流对于肿瘤细胞自噬活动的调控作用（Cancer Lett. 2022. Jan 28;525:179-197）。上述这一系列研究为临床治疗胰腺癌、黑色素瘤等肿瘤提供了新的靶点。