组胺在肺癌脑转移中的作用及其机制研究

The recurrence and distant metastasis often occur in patients with lung cancer and are the common causes of death. It’s necessary to explore the mechanism of brain metastasis, and discover new drug targets. It has shown that the activation of astrocytes involved in brain metastasis of lung cancer. Our previously research found that H-ACM (histamine treated astrocyte conditional medium) inhibited the lung cancer cell proliferation and promoted cell apoptosis, inhibited cell migration and invasion. In animal models of brain metastasis, H3 receptor antagonist (increased endogenous histamine content) could inhibit brain metastases of lung cancer, alleviate astrocyte activation, and prolong the survival time of animals. These evidences suggest that histamine may be a critical regulatory factor of brain metastases through inhibiting activation of astrocytes. So we aimed to investigate the protective effect of histamine in inhibiting the brain metastasis of lung cancer and intend to explore the underlying mechanisms related to the activation of astrocytes. These investigations will provide significant experimental evidence in the histamine and its related drugs as novel therapeutic targets in brain metastasis of lung cancer.

局部复发和远处转移是造成肺癌治疗失败以及死亡的主要原因，深入研究肺癌脑转移机制、发现新的药物靶点，对提高肺癌临床治愈率有着非常重要的意义。研究表明活化的星形胶质细胞参与肺癌脑转移。申请人及所在课题组的预实验发现，组胺（无细胞毒性剂量）处理后的星形胶质细胞条件性培养液（H-ACM）具有抑制肺癌细胞增殖和促凋亡的作用，并可抑制迁移和侵袭。同时，在脑转移动物模型中，给予H3受体拮抗剂（增加内源性组胺含量）可降低肺癌脑转移，抑制星形胶质细胞活化，延长动物的存活时间。提示，组胺可以抑制肺癌脑转移，其作用机制可能与调节星形胶质细胞功能相关。因此，本研究拟采用体内、外模型，利用药理学、RNA干扰等手段，结合组胺相关的基因敲除小鼠，从多个层面明确组胺在肺癌脑转移中的作用，并阐明其调控星形胶质细胞功能发挥抗脑转移的机制。本项目的研究结果将为组胺类药物在抗肿瘤转移中的开发和应用提供重要的线索与实验依据。

脑是肺癌最常见的转移部位之一，脑转移严重影响肺癌患者的生存时间和生活质量。近年来，随着肺癌治疗手段的增多，肺癌患者生存得到延长的同时，脑转移发生率也显著增加。而影像技术进步也使得脑转移的检出率逐步提高。脑转移已然成为肺癌临床研究热点之一。但是，肺癌脑转移机制目前尚不清楚。组胺是脑内一种重要的神经递质和调制。本研究发现组胺可以通过调节星形胶质细胞炎症因子IL-1β的释放，从而抑制脑转移细胞的增殖，并且具有抑制EMT的作用。进一步我们的研究发现，组胺H3受体拮抗剂在体内外具有抑制肿瘤细胞生长的作用，并且我们采用RNA干扰和病毒过表达组胺H3受体后，发现抑制组胺H3受体可以发挥抗肺癌细胞转移的作用，其机制与MEK/ERK,PI3K/AKT/mTOR信号通路相关。同时，为了深入解析肺癌脑转移的分子机制，我们利用裸鼠左心室注射的方法构建了肺癌脑转移模型，6-8周后取裸鼠大脑进行原代肿瘤细胞培养，再进行左心室注射。经过4个循环的体内外反复筛选，我们最终获得了具有高潜能脑转移的细胞系H1975luc-BM4，通过与亲代细胞的蛋白质谱分析，生物信息学解析，筛选出用于差异候选蛋白，为后续构建脑转移分子预测模型打下坚实基础。我们还采用热疗联合放疗的联合治疗手段，探究热放结合在高转移性肺癌细胞中的治疗作用及其机制研究。本研究深入探究了肺癌脑转移的相关机制，为临床药物研究提供了新思路，对临床相关疾病的预防和诊治具有重要意义，也将对延长患者生存时间和提高生存质量等具有深远意义。