新型LSD1抑制剂的发现及生物活性研究

Cancer has become one of the common diseases that seriously threaten human life and health. Cancer has always been an urgent problem in the field of medicine, and the treatment of cancer has become a worldwide research focus. Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is high-expressed in a variety of cancers, and has become a central issue of epigenetics. A number of small molecule LSD1 inhibitors with different mechanisms have been reported, however, none of them were approved now. In our previous work, we designed and synthsized tranylcypromine derivatives on the basis of principles of bioisosterism. After initial SAR, we obtained lead compounds A-67 with IC50 values of 20 nM. In this project, we will design and synthesize some novel structure of small molecule LSD1 inhibitors based on the lead compound. Then we will carry out a full SAR study for the lead compound, and obtain some better biologically activelead compounds via further biological assay, pharmocokinetic study and safety evaluation.

肿瘤是严重危胁人类生命健康的常见疾病之一。癌症一直是医学领域的一个亟待解决的难题，对癌症的治疗也成为全世界范围的研究热点。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)在多种恶性肿瘤中高表达，是表观遗传领域研究的热点，然而针对该靶点仍然没有上市药物。本课题组通过生物电子等排策略设计合成反苯环丙胺类LSD1不可逆抑制剂并进行了结构优化，其中先导化合物A-67的LSD1抑制活性为20 nM。在本项目中，我们拟基于前期研究发现的先导化合物，设计并合成系列结构新颖的LSD1抑制剂并对化合物进行系统的SAR研究，通过生物活性筛选、初步药代动力学研究和初步安全性评价，以期发现活性更优的先导化合物用于临床前候选化合物的研究。

LSD1是首个被发现的组蛋白去甲基化酶，可调控多种与恶性肿瘤发生相关的基因的表达。近期研究表明，LSD1在多种肿瘤细胞中有异常表达的现象。因此，开发靶向LSD1的抗肿瘤药物具有重要意义。在本研究中，我们取得一系列重要的研究进展，发现了1个活性优越的候选药物(1R,2S)-A85，该化合物获得进一步的临床前研究基金支持，被选为候选药物正在进行临床前研究。通过本项目的基础研究，为后续抗肿瘤候选新药的发现提供了多个成药性高的先导化合物。共申请发明专利2项，其中PCT专利1项；申请号：201610390628.6和PCT/CN2017/076967。在本项目执行期间，在Adv. Syn. Catal.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.等国际重要学术期刊发表相关学术论文8篇。培养博士研究生3名，建立了一支充满创新活力的研究团队。