IKKα基因及其表达干预对鼻咽癌细胞特性的调控影响研究

IKKα是IκB激酶(IκB kinase)的一个催化亚基，参与NF-kB活化。新近研究发现IKKα基因作为抑癌基因在皮肤的生长发育和皮肤鳞癌的发生发展中起重要调控作用；然而IKKα基因对其它类型癌细胞的调控是研究的盲点。目前的研究显示IKKα基因在皮肤及口腔鳞癌中表达降低，且对防止皮肤鳞癌的发生是必需的，由此推测IKKα基因可能在以鳞状细胞癌为主要病理类型的鼻咽癌发生发展中起同样重要的调控作用。本课题拟研究IKKα基因在鼻咽癌细胞中的表达及干预其表达对鼻咽癌细胞的调控影响。拟用RNA干扰技术下调高表达IKKα基因的鼻咽癌细胞的表达量，或用IKKα腺病毒重组质粒转染技术上调低表达或不表达IKKα基因的鼻咽癌细胞的表达量；通过体外和体内实验，对IKKα基因在鼻咽癌细胞生长、转移、成瘤、侵袭、血管生成等过程中的调控作用进行研究，以期将IKKα基因发展成为鼻咽癌治疗研究的新靶点基因。

IKKα作为一个抑癌基因在皮肤癌的发生发展中起到重要作用，但在鼻咽癌中的作用不清楚。我们通过免疫组化检测和分析了157例鼻咽癌患者IKKα表达及其与预后的关系。同时通过体外上调或下调IKKα表达来观察IKKα在鼻咽癌细胞系中的重要作用。体外实验显示IKKα表达与鼻咽癌细胞的侵袭、迁移和血管生成有负相关关系。上调或下调IKKα的表达可以抑制或者增强鼻咽癌细胞上述生物学特性。并且这个过程与IKKα激酶或EBNA1无关。在157例鼻咽癌患者中，IKKα的表达明显降低。IKKα高表达患者无病生存率和总生存率显著增高。多因素分析发现IKKα高表达是预后良好指标。进一步发现在体内实验中，IKKα转染上调会抑制鼻咽癌细胞在小鼠皮下成瘤。IKKα抑制鼻咽癌细胞的过程独立于NF-κB 通路。进一步研究发现IKKα作为抑癌基因是通过作用于ERK通路并抑制下游MMP-9抑制鼻咽癌细胞。这些过程与鼻咽癌EB病毒相关蛋白EBNA1无相关性。总之，IKKα作为抑癌基因不仅是鼻咽癌新型的一个独立预后指标，可也能作为鼻咽癌治疗的潜在靶点。