睾丸孤核受体4在肝细胞性肝癌血管生成中的作用及其机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a kind of highly vascularized tumor, angiogenesis plays an important role during its progression and metastasis. It is of great significance to study and elucidate the mechanism of HCC angiogenesis and thus to identify new therapeutic targets, which is one of the hottest point in the field of research about HCC. In this study, preliminary study of clinical HCC tissues have showed lower expression of testicular nuclear receptor 4 (TR4) in HCC tissues than adjacent normal liver tissues, and lower TR4 expression in the metastatic lesions compared with their matched primary tumors, implying TR4 may function to suppress HCC metastasis. In vitro cell experiments and in vivo experiments using animal models further demonstrate that TR4 can downregulate EphA2 expression thus to suppress HCC cell invasion. Recently, angiogenesis experiments showed that TR4 can suppress blood vessels formation in HCC. We will focus on this finding to further study the role and mechanism of TR4 on HCC angiogenesis through clinical HCC samples, cell culture and animal models, providing a new strategy and theoretical support for the treatment of HCC.

肝细胞性肝癌（HCC）是一种富血供的实体肿瘤，血管生成在其发生、发展及转移过程中发挥重要作用。开展HCC发生、发展过程中血管生成的研究，探索其作用机制，对阐明肝癌发展机理以及寻找新的治疗方法将产生及其重要的临床意义，这也是目前肝癌研究领域的热点之一。前期实验中，我们通过对临床HCC组织标本检测，发现睾丸孤核受体4（TR4）在HCC肿瘤中的表达量较正常肝组织中显著降低，TR4在HCC转移灶中的表达较原发灶显著降低，预示TR4可能抑制HCC的侵袭转移，进一步细胞及动物实验发现，TR4可通过下调EphA2的表达，从而抑制HCC细胞的侵袭转移能力。目前，我们通过血管形成实验发现，TR4还可抑制HCC血管形成。我们将对该现象开展进一步的研究，从临床组织标本、细胞水平、动物模型等不同层次研究TR4和HCC血管形成之间的关系，并阐明其具体调控机制，从而为HCC的临床诊治提供新的思路和理论基础。

肝癌是一类常见的消化系统恶性肿瘤，为男性第五大、女性第九大常见恶性肿瘤，严重威胁人类健康。中国的肝癌新增病例数及死亡人数均超过全球总人数的一半以上，其中以肝细胞性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）为主要类型。HCC是一种富含血供的实体肿瘤，血管生成在HCC的发生、进展及转移过程中发挥着重要作用，这也是目前肝癌诊治研究领域的热点之一。本项目组在前期研究中发现，作为核受体超家族成员的睾丸孤核受体 4（Testicular nuclear receptor 4，TR4）在肝癌的侵袭转移中发挥重要的调控作用，TR4 可通过下调 EphA2 的表达，从而抑制HCC的侵袭转移。在进一步的研究中，我们通过收集肝癌细胞的条件培养基加入到血管内皮细胞（HUVEC）中开展血管形成试验，发现TR4敲减细胞组条件培养基培养的HUVEC细胞血管形成能力明显提高，而过表达TR4后的肝癌细胞条件培养基使HUVEC细胞的血管形成能力显著降低，表明TR4可抑制HCC的血管形成能力。深入研究TR4调控HCC血管形成的机制后，我们发现，TR4作为转录因子直接正向调控miR-15a的表达，miR-15a再通过直接结合FGF2的3′-UTRs抑制FGF2的活性，下调FGF2的表达来抑制HCC的侵袭和血管生成。临床标本和体外动物实验均证实了TR4对HCC侵袭和血管生成能力的抑制作用，以及TR4/miR-15a/FGF2信号通路在其中的调控机制。本研究提出的TR4/miR-15a/FGF2有望成为HCC新的治疗靶点。