供肝LXR/SREBP/miR-33反馈环路调控脂质代谢稳态的作用及机制研究

Liver transplant recipients have a high incidence of hypercholesterolemia, which seriously affecting the long-term efficacy of liver transplants. The combined actions of liver X receptor LXR and cholesterol regulating element binding protein SREBP play an important role in maintaining hepatic lipid metabolism, new research shows that miR-33 can link LXR with SREBP through the cholesterol transporter ABCA1, while LXR and SREBP have a feedback regulation for miR-33, but this mechanism of expression regulation of and feedback regulation is still unclear. Our preliminary results indicate that the mutual regulation of LXR/SREBP/miR-33 may play an important role in maintaining hepatic lipid metabolism of donor liver after liver transplantation, meanwhile the miR-33 polymorphism of donor liver can affect the miR-33 expression of liver graft. Though cytology tests, animal model tests and liver graft tissue study, our project intends to research the molecular mechanism of LXR/SREBP /miR-33 feedback circuit in regulating hepatic lipid homeostasis, reveal the regulation mechanisms of donor liver lipid homeostasis, clear the role of donor liver genetic variation and LXR/SREBP /miR-33 feedback circuit in hyperlipemia after liver transplantation by the use of liver mice liver transplantation model and genetic sequencing.

肝移植受者术后高脂血症发生率高，严重影响手术长期疗效。肝脏脂质代谢稳态的维持需要肝X受体LXR和胆固醇调节元件结合蛋白SREBP的共同作用，最新研究表明miR-33能通过胆固醇转运体ABCA1联结LXR和SREBP，同时LXR和SREBP可反馈调节miR-33表达，但其表达调控和反馈调节的分子机制尚不明确。我们前期研究发现，肝移植术后供肝LXR/SREBP/miR-33三者间的相互调控可能在维持脂质稳态中发挥重要作用，供肝miR-33多态性变异影响肝脏miR-33表达。本项目拟通过细胞学实验、动物模型和供肝组织研究，运用小鼠肝移植模型、基因测序等手段，开展LXR/SREBP/miR-33反馈环路调节肝脏脂质稳态的分子机制研究，揭示供肝脂质稳态的调控机制，明确LXR/SREBP/miR-33反馈环路和供肝基因变异在移植后高脂血症发生中的作用。

肝移植受者术后高脂血症发生率高，严重影响手术长期疗效。最新研究结果表明miR-33在调控脂质稳态方面具有重要作用，但在肝移植背景下，供肝miR-33调控脂质代谢的分子机制尚不明确。因此，本研究开展下述研究内容：1）供肝miR-33在肝移植术后高脂血症发生中的作用研究；2）供肝LXR/SREBP/miR-33反馈环路维持脂质稳态平衡的分子机制研究；3）circFASN/miR-33a/SREBP信号通路引起肝移植术后脂代谢紊乱机制研究；4）开发基于纳米靶向输送技术的抗miR-33治疗新方法。通过本项目的研究，明确供肝miR-33 基因多态性变异在肝移植术后高脂血症发生的作用；阐明供肝LXR/SREBP/miR-33反馈环路的内在联系，揭示其维持脂质稳态平衡的分子机制；明确circFASN/miR-33a/SREBP信号通路引起肝移植术后脂代谢紊乱机制；成功建立纳米靶向输送技术的抗miR-33治疗新方法。本项目的开展，为肝移植术后脂代谢紊乱早期预警和治疗新策略的制定提供了新思路、新方法。项目负责人以通讯作者身份发表SCI论文5篇，其中≥5分的3篇，申请发明专利一项，牵头制定2019版《中国肝移植受者代谢病管理专家共识》，指导全国肝移植临床实践。