CCR5在肝脏移植后急性移植物抗宿主病（LTx-aGVHD）发病及治疗中的作用及机制研究

Acute graft-versus-host disease following liver transplantation (LTx-aGVHD) is an extremely critical complication of liver transplantation. Its pathogenesis is unclear. The applicant of this project had participated in the basic research of diagnosing and treating this disease for many years and found the important role of CD4+CD25+ regulatory T cells in LTx-aGVHD. However, the role of donor-derived effective T cells is still not clear. In this project, we are going to figure out the different conditions of donor-derived effective T cells, including migration, setting, activation and proliferation by using our original animal model, and interfere CCR5 of T cells by chemical measures, to make sure the outcome of effective T cells in the recipient at last. This will help us to understand the role of donor-derived effective T cells in the pathogenesis and treatment of this disease and confirm the role of CCR5 in this progress. These results are hopeful to clarify pathogenesis and provide new treatment plan to the clinic.

肝脏移植后急性移植物抗宿主病（LTx-aGVHD）是肝移植后一种极其凶险的并发症，多年来对其的发病机制一直认识不清。项目申请人多年来一直从事于LTx-aGVHD诊疗的基础医学研究，发现了CD4+CD25+调节性T细胞比例下降在该病发生发展进程中发挥重要作用，但对于供体来源的效应性T细胞在LTx-aGVHD中的作用及其中所涉及到的具体的免疫学机制未进行过系统的研究。本研究拟在既往研究的基础上，应用我们具有原创性的动物模型平台，以趋化因子受体CCR5为切入点，通过化学措施干预T细胞表面的CCR5，研究移植后受体体内供体来源的效应性T细胞在体内迁移、定植、活化程度以及增殖情况，评估靶器官损伤程度，确定经干预后供体来源的效应性T细胞最终的体内转归，从而明确供体来源的效应性T细胞在LTx-aGVHD发生和发展中的作用，确定CCR5在这一过程中的角色，最终为LTx-aGVHD提供一个全新的诊疗思路。

肝移植后急性移植物抗宿主病（LTx-aGVHD）在肝移植中则少见，但死亡率高，治疗效果差，目前LTx-aGVHD已成为国内外肝移植领域的一个重要研究课题。本研究前期结果提示，在移植后使用cenicriviroc（以下简称为CVC）治疗LTx-aGVHD大鼠，可以明显抑制LTx-aGVHD的发生，延长大鼠的生存时间。通过对于外周血检测发现，CVC治疗的LTx-aGVHD大鼠外周血中，CD4+CD25+调节性T细胞的比例并未较对照组提高。这一结果提示对于LTx-aGVHD的另外一种截然不同的治疗策略。本研究通过在自主建立的LTx-aGVHD大鼠模型的基础上，通过体内外研究，证实了CVC可以在一定程度上延长受体大鼠的生存时间，降低受体术后的炎症反应，保护靶器官。而受体来源的效应性T细胞减少是产生这一效果的重要原因。其中的参与机制主要是由于CVC作用干预了T细胞表面的CCR5，影响了T细胞的趋化迁移，使得供体来源的T细胞定向迁移至靶器官的数量减少，减少了靶器官中活化、增殖的效应性T细胞，减少了炎性细胞因子的分泌，减轻了靶器官的损伤从而最终预防了LTx-aGVHD的发生。