石松子生物碱Lycoposerramine S的合成研究

Lycoposerramine S was isolated by Takayama and co-workers from lycopodium serratum and belongs to the fawcettimine class of lycopodium alkaloids. This molecule contains a 6/5 carbobicyclic core bridged by a pyrrolidine ring. Note that this class of natural products possess a fused azonane ring and one quaternary carbon center. The synthesis of this alkaloid and related ones has spurred considerable interest in the synthetic community. However, there is only one total synthesis (14 steps from a known alkyl iodide) reported so far. We wish to develop a new efficient synthetic approach to lycoposerramine S and its derivatives by employing Diels-Alder reaction, aldol reaction and Mannich reaction as the key transfromations, thus providing new and relevant compounds useful for innovative drug discovery studies.

Fawcettimine类石松子属生物碱Lycoposerramine S由Takayama教授小组从Lycopodium serratum中分离得到。其基本结构特征是高度稠和的四环结构，6/5并环桥连四氢吡咯环，还含有一个氮杂九元环和一个全碳季碳立体中心。对Lycoposerramine S及其相关生物碱的合成吸引了相当的研究兴趣，目前为止仅有1篇全合成的报道（14步，从已知的烷基碘化物出发）。为了探寻其独特结构的合成方法学以及分子本身和其类似物作为药物发现的先导，我们拟采用新的合成策略，运用Diels-Alder反应、aldol反应以及Mannich反应等为关键步骤实现其化学合成。

石松子属生物碱因其多样性的复杂结构和广谱的生物活性吸引着全球有机化学家的关注。Fawcettimine类石松子属生物碱Lycoposerramine S由Takayama教授小组从Lycopodium serratum中分离得到。其基本结构特征是高度稠和的四环结构，6/5并环桥连四氢吡咯环，还含有一个氮杂九元环和一个全碳季碳立体中心。虽然Lycoposerramines A & S的生物活性还未有报道，但是其独特结构和潜在的生物活性吸引了有机化学界的广泛关注。从项目开始截至目前为止仅有1篇全合成和2篇合成研究报道。.本项目主要进展及结果如下：（a）分子间Diels-Alder反应可以构建6/6并环化合物（一步构建多个手性中心），新建立的3个手性中心的构型通过单晶确定；（b）通过氧化切断/双还原氨化开环重建策略构建目标分子的6/5并环，并通过单晶确定新引入氨基的手性中心，通过和目标分子结构比对，表明只要翻转C-4位（醛基α-位）的手性，即可正确构建目标分子的全部手性中心，为完成Lycoposerramine-S的全合成打下了基础。（c）后续的翻转C-4位手性，氧化环化关上环戊烷的研究正在进行，一旦实现，即完成目标分子的形式合成。本合成的完成将丰富复杂环系多环结构构建的合成方法学，为其类似物的合成提供参考；对目标分子本身和其衍生物进行化学生物学研究提供物质基础。