环境中典型致癌多环芳烃化合物代谢机理的理论研究

Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are ubiquitously distributed carcinogenic chemicals in environment, the metabolic process of PAHs leading to carcinogeinty has always been a hot spot in environmental chemistry and toxicity. It has been suggested that cytochrome P450 is responsible for the activation of most carcinogenic PAHs to epoxide intermediates capable of attacking cellular DNA. Epoxide hydrolase exists in a wide variety of organisms, which is able to catalyze the conversion of highly-reactive epoxides to more soluble and easily excretable vicinal diols, so epoxide hydrolase is vital to the process of detoxification in living cells. Thus, the dynamic equilibrium between cytochromes P450 and epoxide hydrolase mechanisms is a key factor to determine the fate of carcinogenic chemicals. In this application, the combined quantum chemistry and experimental chemistry methodology will be used to study the whole process of the P450 oxidation of typical PAHs (toxication), and the subsequent epoxide hydrolase hydrolysis process (detoxication). This work will clarify the toxication and detoxication metabolic mechanism of typical PAHs in environment from the molecular level and the essence of chemical reaction.

多环芳烃是广泛分布于环境中的致癌有机物，导致其致癌性的代谢机理研究一直是环境化学和毒理学领域的重要研究热点。进入人体后, 大部分多环芳烃经细胞色素P450酶代谢生成的具有高反应性的环氧化物可与 DNA 共价结合形成加合物，导致致癌性；而生物体中的环氧化物水解酶，在生物组织中对于转化多环芳烃生成的环氧化合物为低毒无毒成分发挥着重要作用。因此，细胞色素P450酶和环氧化物水解酶的共同作用在生命体组织中构成复杂的动态平衡，成为决定化学致癌剂归趋的重要因素。本申请拟采用量子化学和实验化学方法结合对典型多环芳烃的P450酶氧化和随后的环氧化物水解酶水解脱毒机制的完整历程进行系统的研究，从而从分子机制和化学反应本质的角度阐明环境中典型多环芳烃的致毒和解毒代谢机理。

细胞色素P450酶可作为早期的环境预警系统来监测和预报环境污染状况，同时其在环境修复中催化降解持久性有机污染物有着重要的应用前景，因此对细胞色素P450 酶及相关血红素酶的催化反应机理研究可以为应用相关酶系进行环境预警和修复提供系统的理论支持。过去三年的时间里在国家自然科学基金青年基金项目的资助下，受资助人应用计算化学和酶仿生化学等技术手段结合，开展了一系列P450酶以及相关血红素酶催化代谢典型环境有机化合物机理方面的研究工作，解析了众多在过去数年存在争议的P450代谢污染物反应机理中的科学问题。具体如下：(i) 阐明了多环芳烃经过P450酶代谢生成主要有毒氧化产物环氧化苯并芘的形成机理; (ii) 揭示了P450酶催化氨基甲酸乙酯等产生致毒和脱毒双路径反应机理；(iii) 比较了P450酶代谢卤代有机污染物的还原与氧化竞争反应机理；(iv) 破解了P450酶代谢药物和个人护理用品中存在的复杂的化学区域选择性反应机理； (v) 建立了根据极性进行预分类的表征污染物分子结构和P450酶催化反应性的线性自由能关系模型用来快速预测P450酶催化同系未知污染物分子的反应性；(vi) 探讨了生命过程中细胞色素P450酶及相关血红素酶的催化行为, 利用合成的金属卟啉类络合物来模拟血红素酶结构和功能从分子水平揭示了辣根过氧化物酶的两种活性物种参与环境有机化合物的尤其是环氧化的代谢转化机理。以上所取得的研究成果，可进一步增强评估细胞色素P450 酶及相关血红素酶催化污染物过程中的脱毒效应，并可基于反应机理建立表征分子结构和反应性构效关系的线性自由能关系模型以更好地预测P450酶代谢有机污染物的迁移转化趋势和速率，从而为P450 酶及相关血红素酶应用于环境修复过程提供理论基础。