碘-131标记的多功能诊治一体化微球栓塞治疗肝癌的实验研究

The development of multifunctional degradable drug-loaded microspheres is critical to improvement of the efficacy of hepatic artery embolization of liver cancer. In this proposal, we will synthesize hollow copper sulfide nanoparticles (HCuSNP) enabling photoacoustic imaging and photothermal therapy and prepare poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) microspheres in different diameters encapsulating HCuSNP and paclitaxel (PTX) (PLGA@PTX/HCuSNP-MS). We will use diagnostic and therapeutic radio-isotope iodine-131 to label the synthesized microspheres to form 131I-PLGA@PTX/HCuSNP-MS for embolization therapy of liver cancer, and investigate the following characteristics: ①toxicity, light-controlled drug release and other physicochemical characteristics; ② mechanism of tumor cell killing by the multimodal treatment; ③The in vivo therapeutic effects of different microspheres via intra-arterial administration in liver cancer rat model, and the differences in the photoacoustic imaging and I-131 SPECT imaging. Through the above studies, we expect that the designed theranostic radio microspheres with integrated photothermal therapy, chemotherapy, iodine-131 therapy, photoacoustic imaging and SPECT/CT imaging will have potentials in clinical translation for interventional therapy of liver cancer.

多功能可降解载药微球的研制是提高肝动脉栓塞治疗肝癌疗效的关键。课题组制备的空芯硫化铜纳米（HCuSNP）具有光热效应和光声影像功能。利用可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）包裹HCuSNP、紫杉醇（PTX）合成不同粒径的微球PLGA@PTX/HCuSNP。采用既可影像又有治疗作用的核素I-131标记，得到不同粒径的多功能微球131I-PLGA@PTX/HCuSNP-MS进行肝癌栓塞治疗的实验研究，主要包括：①放射性微球的体内外毒性、光控药物释放等物化特性；②多模式联合治疗对肿瘤细胞的杀伤机制；③不同粒径的放射性微球对肝癌治疗效果及微球介导的光声影像和131I显像功能的差异。通过以上研究，以期得到有临床转化前景的集光热、化疗和131I治疗为一体并可通过光声影像和SPECT/CT显像检测的可降解放射性栓塞微球。

经动脉化疗灌注栓塞治疗（TACE）是不能手术切除肝癌的主要治疗方法之一，但治疗后高复发转移率是亟待解决的难题。为提高TACE 治疗疗效降低复发率，我们进行了深入研究，主要包括：①首创性制备131I-PLGA@PTX/HCuSNP-MS，该微球疗效显著，并集131I放疗、紫杉醇化疗、栓塞治疗和光热治疗为一体并兼具SPECT/CT显像和光声显像。②利用PVA载药微球，创新性制备131I-DOX-Beads微球，该微球集小剂量131I治疗、栓塞治疗和化疗为一体，在131I给药剂量低至0.2 mCi时，肿瘤病灶累积照射剂量高达345.04 ± 139.16 Gy，疗效非常显著，且副作用极小。 ③免疫联合治疗为局部晚期肝癌带来了希望，但免疫应答率低疗效有限。针对这一难题，课题组制备KN046@19F-ZIF-8，该试剂能显著提高免疫治疗效果，同时可利用19F和68Ga-GZB PET/CT显像活体监测免疫激活机制，预测免疫治疗疗效。以上研究均为肝癌放射栓塞治疗和免疫联合治疗提供了新思路。.本项目严格按照课题任务设计内容开展研究，并圆满完成课题任务。在项目执行期间，共发表高水平SCI论文14篇，其中IF>10 5篇；培养上海市优秀技术带头人1名；培养博士研究生6名，硕士研究生2名。