房颤相关LMNA基因突变的分子遗传学及功能研究

房颤是临床上最常见的快速心律失常之一。已知LMNA基因突变导致的疾病可伴有房颤表型，但尚不清楚LMNA突变是否能与房颤直接关联。我们初步的研究已在孤立型房颤患者中发现三个LMNA错义突变，而且突变能导致Lamin A蛋白在核质异常聚集、APD缩短、HSP70 mRNA出核以及HSP70蛋白入核受阻。本课题拟继续通过遗传学和功能研究这两方面工作来明确LMNA病理突变是否与房颤相关：首先将在大样本孤立型房颤患者群中进行LMNA突变筛查，明确突变谱和突变频率；然后调查LMNA突变对NPC功能的影响以及寻找与APD改变有关的离子通道等靶基因，阐明突变导致电生理改变的分子机制；同时将探讨重要热休克蛋白HSP70是否能作为LMNA突变的重要下游效应因子参与房颤相关通路，包括检查HSP70下调是否影响SERCA 2a的表达、活性和胞内钙的稳态平衡，以及是否能解除对AngII诱导的促纤维化效应的抑制。

房颤是临床上最常见的快速心律失常之一。已知LMNA基因突变导致的疾病可伴有房颤表型，但尚不清楚LMNA突变是否能与房颤发生直接关联。在本课题中，我们首先在孤立型房颤患者群体中进行了LMNA基因突变筛选，成功鉴定出数个LMNA错义突变，表明LMNA突变确实可以导致房颤的发生；在电生理研究中，我们发现一些LMNA突变可以影响Nav1.5通道的电学特征，初步揭示了LMNA突变导致心律失常的可能分子机制；在斑马鱼模型初步研究中，我们发现注射LMNA突变体质粒的斑马鱼胚胎与野生型的相比，存在心率加快现象。我们的研究初步揭示了编码非离子通道类基因LMNA突变确实和房颤发生相关，促进了对房颤这一复杂疾病的遗传和发病机理的认识。