利用小分子探针研究NMU2受体调节胰岛素抵抗的作用机理

神经调节肽U（NMU）在大脑中调节食欲等代谢活动，它是通过G-蛋白偶联受体发挥其生理功能的。其中，NMU2R是介导中枢NMU信号的NMU受体，对机体能量代谢过程有着重要调节作用。我们在前期工作中发现，激活NMU2R的天然活性化合物能减轻动物的体重，并有效改善动物的胰岛素敏感性。本课题在此基础上，利用已建立的天然产物库和药物筛选技术，进一步筛选能有效调节NMU2R的天然活性化合物，并以这些活性化合物为探针，在分子和动物水平研究NMU2R调控机体能量平衡和改善胰岛素抵抗的信号转导过程。在此基础上，进行化合物结构修饰和优化，以期找到NMU2R激动剂先导分子，为获得以调控NMU2R为作用机理的2型糖尿病药物提供科学依据。

神经介素U（Neuromedin U，NMU）主要参与中枢神经对体重与葡萄糖代谢的调控。NMU是神经介素多肽家族中的一员，主要在中枢下丘脑腹侧表达。最近研究证实，NMU在大脑中充当重要的分解代谢信号分子，具有内源性食欲抑制和能量平衡调节功能。大鼠脑内注射NMU神经肽能显著抑制大鼠的摄食和体重，提高体温和耗能；而当脑内注射NMU抗体时，大鼠的食欲和体重均增加。NMU敲除的小鼠摄食增加，能量消耗降低，表现出肥胖表型，而且血浆中的胰岛素、血糖和血脂含量明显增加；相反，基因小鼠体内大量表达NMU则使得模式动物体重减轻，血脂降低，胰岛素敏感性增强等。. 目前已发现两种NMU受体，均属于G-蛋白偶联受体，其中NMU2受体主要在中枢神经系统（尤其是下丘脑）大量表达，NMU2R可能主要介导NMU对饮食、能量代谢和体重的中枢性调节作用。NMU2R敲除的小鼠在摄入正常饮食时，其摄食量和体重与野生型小鼠无明显差异；但当摄入高脂饮食时，雌性NMU2R敲除的小鼠与野生型小鼠相比表现出明显的肥胖表型。对NMU2R敲除的小鼠进行脑血管注射NMU，发现NMU诱导的厌食和增加能量消耗现象没有发生，这进一步支持了NMU对饮食的中枢调控作用是由NMU2R介导的。. 本项目主要研究内容为：1）从天然产物化合物中筛选NMU2受体激动剂；2）鉴定NMU2受体的化学成分及结构；3）根据天然产物的结构，化学合成NMU2受体激动剂的类似化合物；4）对NMU2受体激动剂进行结构与活性关系的分析（SAR）；5）构建肥胖症和二型糖尿病的动物模型；6）系统探讨NMU2受体激动剂在动物模型中的作用，为研究开发治疗肥胖症和二型糖尿病的新药奠定基础。. 我们从中草药天然产物库中成功筛选出NMU2受体激动剂并鉴定出其化学结构，根据天然产物化合物的结构，我们合成了100多个类似化合物，并对合成化合物的活性及SAR进行系统分析。发现了合成化合物的类似物比天然产物化合物有更高的NMU2受体激动剂活性。我们并探讨了化合物对肥胖症和二型糖尿病的动物模型的作用，结果表明，NMU2受体激动剂能够抑制进食，降低体重及增强胰岛素的敏感性。