严重低血糖新生大鼠脑内代谢物的高分辨魔角旋转磁共振波谱研究

低血糖症是新生期最常见的代谢紊乱之一。严重新生期低血糖可导致新生儿不可逆性脑损伤，引起脑发育落后、智力低下、癫痫等严重后遗症。目前有关新生儿严重低血糖脑损伤发病机制的研究甚少，临床也缺少早期诊断及预后判断的客观指标。本项目拟构建一组稳定、可靠的新生大鼠严重低血糖模型，对动物模型在新生期、幼年期进行离体高分辨魔角旋转质子磁共振波谱研究，定量分析海马和枕叶皮层兴奋性氨基酸类代谢物，同时观察上述部位脑内神经元凋亡情况和聚腺苷二磷酸核糖多聚酶-1（PARP-1）激活情况，探讨不同时期动物模型脑内兴奋性氨基酸类代谢物、PAPP-1含量和神经元凋亡之间的关系，明确PARP抑制剂丙酮酸盐对新生期低血糖脑损伤的保护作用机制。预期研究结果将有助于明确低血糖脑损伤不同时期的脑内代谢特征和病理改变，阐明新生期低血糖脑损伤分子水平的发病机制，为临床早期诊断和治疗新生儿低血糖、防止低血糖脑损伤后遗症提供新的思路。

做为常见的内分泌疾病，低血糖是新生儿最常见的代谢紊乱之一，也是糖尿病患者治疗中最常见并发症。严重低血糖会导致中枢神经系统的损伤，出现意识障碍、昏迷、偏瘫甚至死亡。迄今，对于低血糖造成脑损伤的发病机制及预后情况了解甚少。因此，研究新生儿低血糖及糖尿病低血糖造成的脑损伤发展演化过程中的代谢变化对其预防、诊断和治疗都具有重要的意义。高分辨磁共振波谱技术作为分子影像和代谢组学研究的重要手段，在中枢神经系统疾病代谢机制研究中有重要的潜在应用价值。.本项目研究表明：新生期反复严重低血糖(RPHN)导致大鼠脑枕叶和海马中多种代谢物浓度发生变化，而这些变化是有脑区差异的。RPHN导致新生期大鼠枕叶中肌酸(Cr)、琥珀酸(Suc)、谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酰胺(Gln)、肌醇(my-Ins)及牛磺酸(Tau)这8种代谢物的浓度显著升高；而对新生期大鼠的海马区没有明显影响。当新生期RPHN大鼠生长到青春期时，枕叶中的代谢变化不仅保持，同时醋酸(Ace), N-乙酰天冬氨酸(NAA)，丙氨酸(Ala)，胆碱(Cho)，甘氨酸(Gly)等代谢物的含量也明显增加；而在新生期中本没有明显代谢变化的海马区，在大鼠生长到青春期时上述代谢物则出现明显的降低。枕叶和海马中代谢物的这一变化差异，提示着这两个脑区对RPHN的代谢机制可能存在一定的互补性。RPHN可能影响新生期大鼠这两个脑区的活性、递质转移、能量代谢和代谢平衡，而这些效应在大鼠生长到青春期时会更加严重。.和RPHN的情况不同，新生期大鼠单次严重低血糖(SSPH)造成的脑损伤主要集中在顶叶和海马区。SSPH导致新生期海马中Gln, Cho和Tau明显增加，NAA, Suc, Asp, m-Ins和Gly明显降低，而这些变化当新生期大鼠生长到青春期时恢复到正常值。SSPH导致新生期大鼠顶叶中Glu, Suc, Gln和 Tau明显增加，Lac, Ala和GABA 明显降低，而这些变化当新生期大鼠生长到青春期时仍然存在。.本项目应用基于MRS的方法研究了新生期大鼠低血糖脑损伤对不同脑区的代谢影响，以及对大鼠生长到青春期时的脑代谢改变。这些脑代谢变化有助于我们深入理解低血糖脑损伤的机制，为临床早期诊断新生儿低血糖、防止低血糖脑损伤后遗症提供新的思路和理论依据。