NMDA/Nur77在帕金森病发病机制中的作用及他汀类药物的干预研究

Parkinson's disease (PD) is the most common serious movement disorder diseases in the world, affecting about 1% of adults older than 60 years. To date, its cause and pathogenesis remain unknown.Therefore, it is one of the highlights of the present to study the pathogenesis and find new treatments of Parkinson's disease.Our previous results have confirmed overexpression of N-methyl-D-aspartic acid receptor 1(NMDAR1)can increase expression of Matrix metallopeptidase 9 (MMP- 9)and Tumor necrosis fact a(TNF - a )in the PD models. We also have a detailed review research about the role of NMDA in neurodegenerative diseases.NMDA/Nur77 involved in mediating the inflammation of the central nervous system.This research is based on the previous work,we will confirm (1)In PD model, the overexpression of NMDA upregulate level of Nur77 by RNA interference,real time PCR and [3H] MK-801 autoradiography in PD models,which cause neuroinflammatory reaction manifested by elevated cytokine levels and upregulation of inflammatory-associated factors,thus propagating the neurodegenerative process;(2)Statins can protect dopamine neurous by inhibiting the expression of NMDA/Nur77. Our study aims to reveal a novel regulatory mechanism of parkinson’s diseases. we can provide a possible therapeutic strategies,which will produce great social benefits.

帕金森氏病（PD）是一种很常见的运动障碍性疾病，60岁以上老人发病率大约1%。它的病因和发病机制还不清楚，因此研究帕金森病的发病机制，寻找新的治疗方法是目前研究的重点之一。我们前期的研究结果证实了在帕金森病模型中N-甲基-D-天冬氨酸受体1（NMDAR1）的过度表达增加了基质金属蛋白酶9（MMP-9）和肿瘤害死因子a（TNF-a）的释放，对NMDA在神经凋亡性疾病中的作用也做了详细的综述研究。NMDA/Nur77 参与介导了中枢神经系统的炎症免疫反应，本研究是在前期工作基础上,使用RNA干扰和[3H] MK-801放射自显影等技术证实（1）在帕金森病模型中，NMDA激活Nur77的活性，引起炎症因子的释放，加速PD的进展过程；（2）他汀类药物通过抑制NMDA/Nur77的表达而对PD起保护作用。旨在揭示一个新的帕金森病发病机制，为PD的治疗提供一个新的思路，将会产生极大的社会效益。

帕金森氏病（PD）是一种很常见的运动障碍性疾病， 60岁以上老人发病率大约1%。，随着我国人口老龄化进程的加速，预计在未来的十年里老年病尤其是神经退行性疾病的发病率会逐渐增加，大量的PD患者将带给社会及家庭更大的负担。有效地控制神经凋亡性疾病已经成为一个社会问题。但是，它的发病机制还不清楚，因此研究帕金森病的发病机制，寻找新的治疗方法是目前研究的重点之一。我们前期的研究结果证实了在帕金森病模型中N-甲基-D-天冬氨酸受体 1（NMDAR1）的过度表达增加了基质金属蛋白酶9（MMP-9）和肿瘤害死因子a（TNF-a）的释放，对NMDA在神经凋亡性疾病中的作用也做了详细的综述研究。NMDA/Nur77 参与介导了中枢神经系统的炎症免疫反应，本研究是在前期工作基础上,使用RNA干扰和生物抑制剂在帕金证实了在帕金森病细胞和动物模型中，NMDA激活Nur77的活性，引起炎症因子的释放，加速PD的进展过程；他汀类药物通过抑制NMDA/Nur77的表达而对PD起保护作用。重要结果及科学意义：成功构建针对Nur77和NMDA的基因干扰效果最佳的慢病毒表达载体，构建的慢病毒表达载体体外能有效抑制Nur77和NMDA基因的表达，可以作为下一步研究Nur77和NMDA在帕金森病发病过程中的作用提供重要的技术手段。通过RNA干扰技术和使用NMDA抑制剂MK-801证实NMDA和Nur77介导了帕金森病的炎症反应，他汀类药物能抑制帕金森病生物模型中的炎症因子表达，机制是通过抑制NMDAR1、NR2B和促进Nur77的表达来实现的，本研究揭示了一个新的帕金森病发病机制，本课题的研究从分子生物学角度阐释NMDA/Nur77在帕金森病模型中的作用机制，为帕金森病的发病机制研究提供了一个新的思路，将他汀类药物的临床应用扩大至帕金森病领域也有着很好的应用前景。