DPP4/GLP-1调控小胶质细胞极化在血管性认知功能损害中的作用

Vascular cognitive impairment is the common processes of the early cognitive impairment in senile dementia, which composed of the Alzheimer’s disease and vascular dementia. A large number researches have shown that neuroimmune plays a vital role in the cognitive impairment, and the main mechanism is due to the dysfunction of neuron and glia cells caused by the over-activated microglia and a large number of the released neurotoxicity inflammatory mediators. The role of microglia polarization needs further study in vascular cognitive impairment. As a therapeutic target for diabetes, DPP4 is a proteolytic enzyme which has many substrates, and can promote neurogenesis and reduce oxidative stress and apoptosis. GLP-1 is one substrate of DPP4, and has neuroprotective effects of anti-apoptosis and anti-inflammation and antioxidant. Our previous work has established that DPP4 can affect the cognition of the hypertensive rat model, and mediate the polarization of the microglia. Therefore, Do DPP4 regulate the polarization of microglia through the GLP-1, so as to reduce inflammation and achieve the improvement of cognitive function? Our investigation will be done through different levels, including molecular, cellular and animal levels. This project will verify the role of DPP4-GLP-1-microglia axis in the cognitive function, and provide a new theoretical basis and intervention for the prevention of vascular cognitive impairment related senile dementia

血管性认知损害是阿尔茨海默病与血管性痴呆早期认知损害的共同过程。大量研究表明神经免疫在阿尔茨海默病与血管性痴呆认知损害中起着重要作用，小胶质细胞的过度激活及其释放的炎症介质导致神经元和胶质细胞功能紊乱及死亡是神经免疫介导认知损害的主要机制。而小胶质细胞极化在血管性认知损害的作用亟待进一步研究。DPP4作为糖尿病的治疗靶点，是一种蛋白水解酶，参与神经发生，氧化应激，凋亡等过程，GLP-1是DPP4的底物之一，其因抗凋亡，抗炎，抗氧化的神经保护作用而受到重视。前期工作发现抑制DPP4表达可以改善高血压模型大鼠的认知功能，并介导小胶质细胞极化。那么DPP4是否能通过调节GLP-1对小胶质细胞极性进行调节，继而改善认知呢？本研究将从分子、细胞、动物水平阐释DPP4-GLP-1介导小胶质细胞极性影响认知功能，进一步完善血管性认知损害的神经免疫假说，为老年期痴呆的防治提供新的理论依据和干预途径。

大量研究表明神经免疫在血管性认知损害中起着重要作用，M1 型小胶质细胞的过度激活及其释放的大量神经毒性炎症介质导致神经元和胶质细胞功能紊乱及死亡是神经免疫介导的认知功能损害的主要机制。而小胶质细胞极化在血管性认知损害的作用亟待进一步研究。DPP4 作为一种丝氨酸蛋白水解酶，具有独特的降解蛋白作用，参与神经发生，氧化应激，凋亡等过程，GLP-1是DPP4的底物之一，具有抗凋亡，抗炎，抗氧化的神经保护作用。主要研究内容、重要结果及关键数据：1、检测了DPP4在大鼠脑部的表达分布情况。通过Westernblot、PCR 技术以及免疫荧光实验对DPP4的表达及分布进行了检测。2、研究 DPP4在血管性认知功能障碍病中的功能。通过动物实验研究表明，DPP4 抑制剂可以有效的改善血管性认知功能障碍。DPP4抑制剂可以有效降低脑中促炎因子的表达水平，其原因可能是通过调节炎症信号通路关键核转录因子 NF-KB 的磷酸化水平。3、研究 DPP4/GLP-1 在血管性认知功能障碍中的分子机制。通过实验发现DPP4抑制剂对血管性认知功能障碍的保护作用是通过GLP-1介导完成的，同时DPP4抑制剂可以调节其下游 GLP-1 及 GLP-1R 的表达，这些作用很可能介导了小胶质细胞的极性转化。4、DPP4/GLP-1在血管性认知功能障碍中对小胶质细胞极性的调节作用。发现DPP4抑制剂可以有效降低小胶质细胞促炎因子的表达水平，升高抑炎因子的表达，其效果是通过DPP4/GLP-1通路介导的。通过MTT、免疫荧光、transwell发现DPP4抑制剂可以促进小胶质细胞M2型的转化，并且这种小胶质细胞的极性调节是通过DPP4/GLP-1通过介导完成的。本研究从分子、细胞、动物水平阐释DPP4/GLP-1介导小胶质细胞极性影响认知功能，进一步完善血管性认知损害的神经免疫假说，为老年期痴呆的防治提供新的理论依据和干预途径。