新颖的活性高等真菌次生代谢产物Concentricolide的全合成和构效关系研究

高等真菌次生代谢产物Concentricolide（炭球菌素）是近年来才从野生炭球菌（Daldinia concentrica）中分离得到的天然化合物，初步研究发现其有显著的抗HIV-1病毒活性且作用机理独特。该化合物结构新颖，具有潜在药物的特性，目前尚未进行过深入系统的研究。本项目拟在前期工作基础上：（1）全合成Concentricolide以解决所有结构问题；（2）利用药物先导化合物优化原理对其进行结构修饰，对合成衍生物进行抗病毒活性、抑菌活性以及抗肿瘤活性筛选，探讨其构效关系；（3）在原有基础上进一步探讨Concentricolide抗HIV-1活性的作用机理。该项目拟通过上述研究，建立起这类分子合成方法学，提高其药效强度和选择性，初步阐明其药效原理和作用机制，为研发一类具有自主知识产权的新型抗HIV-1病毒和其他病菌的药物先导化合物奠定基础。

炭球菌素concentricolide是从野生炭球菌中分离得到的有抗HIV活性的次生代谢产物。该类化合物结构新颖，有潜在药物的特性，未进行过深入研究。我们前期的研究发现全合成该类化合物难度很大，活性测试结果不稳定。为此，开展了以下几方面的研究：.（1）Concentricolide的全合成；.以便宜易得的原料，通过七步反应，以总收率11.9%完成了炭球菌素concentricolide的消旋全合成。应用Noyori催化剂还原相应化合物，以总产率8.3%和97%ee值合成出(S)-concentricolide，完成了其不对称全合成。.（2）炭球菌素类似物daldininA, B, C 的全合成；.Daldinin A, B, C是在concentricolide之后报道的从同一菌株中又分离得到的新颖类似物，虽非原定的目标，但有很重要的研究价值。在concentricolide全合成路线基础上，通过不对称转移氢化和动力学拆分，以总收率10.1%和99%ee值全合成了daldinin A， 以总收率7.6%和93%de值全合成了daldinin B, 以总收率6.8%全合成了daldinin C。.（3）Concentricolide的衍生合成和构校关系探讨.合成不同烷基侧链的炭球菌素类似物3个；不同苯并呋喃基团的炭球菌素衍生物3个。.初步的构效关系结果：含丁基侧链的炭球菌素活性最好；对苯并呋喃环修饰后的衍生物有抗肿瘤活性。.（4）在全合成中发展的其他合成方法及应用.(a) 建立了手性二氢苯并呋喃化合物合成方法学，得到衍生物9个；.(b) 改进了芳香环α位烷基侧链氧化的方法，收率由42%提高到82%；.(c) 改进了通过aldol反应引入异丙醇基的方法，由Al2O3代替LDA等有机碱，收率86%，操作简易。.(d) 首次在苯甲酸的间位实现碳氢活化，合成衍生物20个,将用于炭球菌素修饰改造；改进了Pfitzinger等缩合反应，得到喹啉衍生物16个以及有抗肿瘤活性的槲皮素衍生物3个。总之，该研究全合成了炭球菌素及其类似物daldinin A, B, C，超过了预期合成目标；首创了通过不对称转移氢化和动力学拆分，来合成同时具有手性苯肽内酯和二氢苯并呋喃两类药效官能团药物的通用方案，并发展出一系列合成方法学；初步探讨了炭球菌素的构效关系；更多的活性测试仍在进行。