IRS-1在头颈部鳞状上皮癌转移中作用和机制的研究

肿瘤细胞发生上皮-间叶样转化（Epithelial- Mesenchymal Transition，EMT）是恶性肿瘤转移的初始和关键步骤，但EMT的发生机制仍不明确。研究显示胰岛素受体底物1（Insulin Receptor Substrate 1, IRS-1）有抑制肿瘤转移的作用，但IRS-1在EMT和转移中的作用机制仍不明确。我们预实验结果显示，阻抑IRS-1的表达可促进头颈部鳞状上皮癌发生EMT，并可上调eIF4E和miR-9的表达，增强侵袭能力。本课题中，我们拟利用转移特性不同的头颈部鳞状上皮癌细胞株和肿瘤转移的动物模型，研究IRS-1抑制EMT和肿瘤转移的作用，及eIF4E和miR-9的分子作用机制，并探索eIF4E对miR-9转录的调控过程。从而为阐明肿瘤转移的发病机理提供新思路，同时也为肿瘤转移的早期诊断提供新的指标，为治疗提供新的靶点。

头颈部鳞状上皮癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）是常见的恶性肿瘤，淋巴结转移是影响其预后的一个重要因素。肿瘤细胞发生上皮-间叶样转化（Epithelial- Mesenchymal Transition，EMT）是转移的初始和关键步骤，但EMT的发生机制仍不明确。我们在人组织样品上的研究发现胰岛素受体底物1（Insulin Receptor Substrate 1, IRS-1）低表达与临床病理分型、分期和淋巴结转移相关；IRS-1在淋巴结转移灶中的表达低于对应的原发灶。在细胞水平，IRS-1在高转移特性的686LN-M4e细胞株上的表达显著低于配对的低转移特性的686LN细胞株。阻抑IRS-1的表达可诱导细胞发生EMT，增强细胞的侵袭能力；同时伴有miR-9的表达增加。结果说明IRS-1的低表达与HNSCC的淋巴结转移相关，IRS-1抑制EMT和肿瘤细胞的侵袭能力，其分子机制与IRS-1负性调控miR-9的表达有关。我们还发现，白介素-6（Interleukin-6，IL-6）激活70kDa的核糖体蛋白S6激酶（70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinase, p70S6K）；过表达p70S6K诱导HNSCC发生EMT和促进细胞的迁移，而阻抑p70S6K的表达可抑制IL-6诱导的EMT和细胞迁移能力；IL-6激活的p70S6K位于PI3K/Akt/mTOR，MAPK和STAT3多条信号转导通路的下游。结果说明，p70S6K在IL-6诱导的EMT和肿瘤迁移中发挥重要的作用。综上所述，本课题从IRS-1，p70S6K，EMT的新角度阐明了肿瘤转移的发病机理，为HNSCC的诊断及治疗提供了新思路。