LCN2在维生素D抑制舌鳞癌进展的分子机制研究

Local recurrence, neck metastasis and chemotherapy resistance are mainly responsible for failure of tongue squamous cell carcinoma (TSCC) treatment.Our previous study found that Vitamin D (Vit D) could inhibit the progresses of kinds of tumors (Published data), including TSCC through negatively regulating NF-κB signaling pathway. However, the underlying molecular mechanism has not been illustrated yet. Recently, by analyzing RNA-seq data, we found that lipocalin 2 (LCN2) may serve as a crucial regulator in “VD-NF-κB regulation”. In xenograft tumor nude mice model, LNC2 was up-regulated accompanied by NF-κB pathway activation during the process of chemotherapy. Vit D could inhibit NF-κB phosphorylation signal through down regulating LCN2. Down-regulation of LCN2 expression could significantly suppress the invasion, metastasis and cisplatin-based chemoresistance in TSCC cells. Base on the previous study, this research objects to explore the molecular mechanisms and biological activities of LCN2-mediated anti-tumor functions of Vit D-NF-κB regulation. Thus, we can finally illustrate that LCN2 is the key target of Vit D’s antineoplastic functions and TSCC’s prognosis indicator. Above all, this research will reveal the mechanisms of Vit D’s antineoplastic activity and provide theoretical basis for the application of Vit D in tumor therapy.

舌鳞癌常因局部复发、颈部转移与化疗耐药导致治疗失败。本课题组前期研究发现维生素D（Vit D）可通过负调控NF-κB信号通路而抑制舌鳞癌等多种肿瘤的进展（已发表），但其中分子机制尚未阐明。近期我们通过RNA测序发现脂质运载蛋白2(LCN2)可能是参与VD-NF-κB调控的重要因子，随后实验验证发现化疗过程中裸鼠移植瘤LCN2表达上调并伴随NF-κB信号通路激活。Vit D可通过下调LCN2而减弱NF-κB磷酸化信号，抑制LCN2表达可显著抑制舌鳞癌细胞的侵袭转移和顺铂耐药性。本项目拟在前期基础上，研究LCN2介导的Vit D-NF-κB抗肿瘤作用的分子机制及生物学功能，最终阐明LCN2是Vit D抗肿瘤作用的关键调控靶点与舌鳞癌预后指标。本研究将较完整地揭示Vit D抗肿瘤作用的具体机制，为Vit D在肿瘤治疗中的应用提供理论依据。

化疗抵抗是癌症患者病情恶化和死亡的主要原因。探索有效提高化学敏感性的安全策略是生物医学领域的挑战。最近的研究表明，补充维生素D可以降低许多癌症的风险。但是，维生素D在化疗疗法中的作用仍然未知。在这里，我们旨在探讨维生素D对化学疗法的作用及其潜在机制。.在本项目中，我们报道了维生素D可以使口腔癌细胞对顺铂敏感，并部分逆转对顺铂的耐药性。使用RNA测序的方法，我们发现LCN2是维生素D化疗调控的重要介质。顺铂可以通过减少LCN2启动子区的甲基化来增强LCN2的表达，而维生素D可以增强LCN2的启动子甲基化，从而抑制LCN2的表达。 LCN2的过表达在体外和体内均可提高细胞存活率和顺铂耐药性。反之亦然。 LCN2高表达与分化，淋巴结转移和T分期呈正相关，并预示OSCC患者的预后不良。 同时，LCN2的表达与化疗后复发相关。此外，我们发现LCN2可以通过与RPS3结合来促进NF-κB的活化，并增强RPS3与p65之间的相互作用。维生素D抑制LCN2表达后，NF-κB的活化受到显著抑制。因此，维生素D通过抑制LCN2介导的RPS3-NF-κB活化来调节OSCC顺铂敏感性。 LCN2可能是OSCC患者化学敏感性的潜在指标。.综上，维生素D可以增强顺铂化疗，并建议在化疗期间应提供维生素D，但需要更多的后续临床研究来支持这一假说。