IGF-1对非酒精性脂肪肝幼鼠生长障碍调控的机理研究

儿童非酒精性脂肪肝发病率逐年提高，临床发现该类患儿生长激素水平下降，类胰岛素生长因子水平降低，存在生长障碍，推测可能与IGF-1表达异常有关，但确切机理不清。我们前期实验发现，非酒精性脂肪肝幼鼠体重、体长增长缓慢，同时其肝IGF-1mRNA明显低于正常组。据此我们提出假设，非酒精性脂肪肝幼鼠可能通过调节IGF-1水平，影响其生长。本研究将探讨高脂饮食下对幼鼠肝源性、骨源性IGF-1表达的影响和机制，以及对骨骼、肌肉生长发育的影响和机制，进一步通过灌流及注射外源性重组IGF-1，及腺病毒介导IGF-1过表达与siRNA敲减IGF-1受体的表达，明确IGF-1对非酒精性脂肪肝幼鼠生长的调控；利用肝特异性敲除IGF受体小鼠验证IGF-1受体对骨骼肌生长发育的影响。本研究可明确幼鼠非酒精性脂肪肝致生长障碍的相关机制，进而为了解儿童非酒精性脂肪肝损害提供实验基础，为拓展治疗提供新的方案和靶点。

对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)幼鼠，及NAFLD母鼠所产仔鼠的研究，观察NAFLD对机体生长的影响。通过观察肝脏的脂肪沉积、肝细胞分泌胰岛素样生长因子IGF-I的mRNA及蛋白检测、血清IGF-I测定、仔鼠长骨生长板软骨细胞内信号通路MAPK及PI3K/AKT-1的检测、外源性重组人IGF-I及小檗碱干预。研究结果表明：（1）NAFLD幼鼠存在生长障碍，但随着高脂饮食的持续，生长障碍得到缓解。（2）NAFLD母鼠所产仔鼠出生时存在体重低、体长短的生长障碍。（3）NAFLD幼鼠肝细胞分泌IGF-I的mRNA及蛋白表达下降、血清IGF-I降低。而仔鼠长骨生长板软骨细胞内信号通路MAPK及PI3K/AKT-1无明显改变。（4）外源性重组人IGF-I缓解了幼鼠NAFLD引起的生长障碍；小檗碱干预后，油红O染色显示细胞内脂肪滴减少，细胞内甘油三酯含量下降。肝细胞IGF-1mRNA、IGFBP3 mRNA及蛋白表达水平升高。研究结论：（1）高脂诱导的NAFLD幼鼠及NAFLD母鼠所产新生鼠均存在生长障碍。（2）上述生长障碍与肝细胞分泌IGF-I及血清IGF-I水平呈正相关，但未见信号通路MAPK及PI3K/AKT-1的改变。（3）小檗碱改善肝脏脂肪沉积、提高非酒精性脂肪变性肝细胞模型IGF-1、IGFBP3表达。（4）外源性重组人IGF-I可以缓解幼鼠NAFLD引起的生长障碍。