基于 RNaseH 变构位点的噻唑(吩)并嘧啶类 HIV-1 逆转录酶抑制剂的设计合成

A new series of HIV-1 RT RNase H inhibitors with thiazole(thiophene)-fused pyrimidine ring system were designed and synthesized targeting at the allosteric binding pocket of RNase H domain at the C-terminal of HIV-1 RT and structure feature of polypurine tract (PPT). The target molecules were divided into four main categories according to their basic structure types. In order to investigate the SAR thoroughly, different substituted groups were introduced in these four kinds of basic skeleton of fused pyrimidine ring. The SARs of these set of molecules are summarized to guide the further designing of new HIV-1 RT RNase H inhibitors. The molecular modeling studies of the binding mode between these new compounds and the allosteric binding pocket in HIV-1 RT could provide the valuable insights for the further drug design and research. The result of this research work might lead to obtain the potential new RT inhibitors with enhanced activity against both wild-type and various mutant type of HIV-1. The research results might provide the foundation for developing the new anti-HIV drugs.

本课题基于HIV-1逆转录酶(RT) RNaseH的变构位点和多聚嘌呤通道(PPT)的结构特征，设计四大系列含有噻唑(吩)并嘧啶环结构的HIV-1 RT RNaseH抑制剂。分别采用不同策略对目标化合物进行合成，并在噻唑(吩)和嘧啶并环和连接链上引入各种取代基。通过其抗HIV-1 RT RNaseH活性筛选实验的研究，探讨该类小分子抑制剂与与HIV-1RT的变构位点的结合模式同其生物活性之间的关系，总结定性构效关系，构建具有一定预测能力的定量构效关系模型(CoMFA, CoMSIA等)。以期获得抗HIV-1活性好，特别是抗耐药性更强、成药性良好的新型逆转录酶抑制剂，为开发具有我国自主知识产权的抗HIV-1新药研究奠定理论基础。

本课题围绕HIV-1入侵宿主细胞病毒之后的首要环节中起重要作用的逆转录酶为药物设计的靶标，重点对其X-Ray晶体三维结构进行分析，选择距离经典DNA聚合酶口袋更远距离的RNase H裂解位点进行药物设计重点关注的部位，通过前期对现有活性药物的药效团分析和相关分子对接以及对小分子碎片(噻唑烷酮类化合物)的初步活性筛选结果，本课题进一步通过生物电子等排及骨架跃迁等药物设计的基本策略设计了一系列靶向RNase H变构位点的抑制剂，具有模拟嘌呤通道结构中的嘌呤稠环结构的小分子目标化合物，并依次合成了多个系列具有噻唑，嘧啶以及并嘧啶杂环结构母核的目标化合物，并对其化学结构进行了结构鉴定和分析表征。并测试其抗HIV活性。初步活性筛选结果显示含有噻唑环的结构对RNase H的酶抑制活性处于微摩尔水平，含有嘧啶环的系列化合物对HIV-1的抑制活性主要是靶向其DNA聚合酶对活性，而噻唑并嘧啶类的化合物则对RNase H裂解活性显示出初步的抑制活性，这些初步结果显示了采用嘧啶环和噻唑并嘧啶结构的作为新型结构母核开发出新型结构的抗HIV-1 RT的抑制剂具有较好的应用开发前景。有关这些结构的构效关系分析为后续药物的结构改造提供一定的指导意义。课题还将 进一步总结构效关系为进一步的结构优化奠定基础，以期望改善目前已有的逆转录酶抑制剂的细胞渗透性，类药性以及选择性，从而降低毒副作用，开发新靶点抑制剂来缓解HIV治疗中的耐药性问题。并将借鉴其他药物成功开发的案例和经验，继续开发这些小分子具有的潜在的生物活性，为开发各类FIC药物提供更多的参考数据和選題指導。