IL-6/STAT3信号通路和脑内铁调素调节

Studies have shown that hepcidin plays an essential role in maintaining normal iron homeostasis in the periphery. We have previously demonstrated that lipopolysaccharides (LPS) can increase hepcidin expression in the cortex and substantia nigra (SN). However, the mechanism is unknown. Based on our understanding of hepcidin regulation in the periphery and the functions of hepcidin in brain iron metabolism, we speculated that the IL-6/STAT3 signal pathway is a key player in hepcidin expression in the brain. Experiments are designed to test this hypothesis. We will test the effect of LPS on hepcidin expression in different brain areas, and the role of microglia in the process. The exact roles of IL-6/STAT3 pathway in the regulation of hepcidin in different neuronal populations will also be examined directly by pharmacological and biochemical analyses. The results will greatly enhance our knowledge on the mechanisms involved in brain iron homeostasis and provide key information for the development of pharmacological interventions to disrupt the chain of pathological events occurring in neurodegenerative disorders.

基于对外周hepcidin(铁调节激素)调控机制的认识，及我们对hepcidin在脑铁代谢中功能研究的结果，我们假设，“IL-6/JAK2/STAT3信号通路”可能是调控脑内铁调素表达的重要机制。为验证这假设，将系统分析LPS对大鼠脑皮层、海马和黑质及对这三脑区神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞hepcidin表达的影响；系统研究LPS对这三脑区中IL-6、JAK2和STAT3磷酸化、以及对与小胶质细胞共同培养的神经元铁调素表达的影响；IL-6等及相关抗体或下调和上调STAT3磷酸化对神经元和多巴胺能细胞STAT3磷酸化或hepcidin表达的影响；也将研究跟STAT3直接结合的目标及其诱导铁调素表达的作用。本研究将帮助清楚阐明IL-6/STAT3信号通路在脑内铁调素表达调控中的作用，增进对脑铁代谢变化是否和神经退行性疾病发展相关这一问题的理解，并为研发防治铁相关神经退行性疾病新药提供坚实基础。

项目的背景：.铁是人体必需微量元素之一，铁代谢紊乱引起的疾患是人类最常见的疾病。脑铁代谢紊乱引起的脑铁异常增加是神经退行性疾病的一个起因。脑铁平衡的关键是脑内所有铁代谢蛋白的正常表达。已经知道铁调节激素（Hepcidin）在脑外铁代谢蛋白表达调控和保持铁平衡方面具有关键作用。脑自身表达Hepcidin 且已证明在调控脑铁代谢蛋白表达和保持脑铁平衡也有中心作用。然而，脑内铁调节激素表达调控的机制还没有完全明了。..主要研究内容：.分别从整体动物和离体细胞两个水平，系统分析和研究“IL-6/STAT3 信号通路” 对不同脑区和不同细胞Hepcidin 表达的调控作用。 具体研究内容包括: 1-5项整体动物水平的研究实验研究 和1-7项离体细胞水平的实验研究。..重要结果：.1．脂多糖通过小胶质细胞和IL-6/STAT3信号通路上调神经元中的hepcidin.2 . 白细胞介素-6敲除导致脂多糖在小鼠脑内上调Hepcidin的功能发生障碍.3. 在脂多糖处理的来自IL-6+/+和IL-6-/-小鼠神经元和星形胶质细胞中Hepcidin表达特点是不同的.4． Hepcidin通过降低铁来保护神经元免受hemin介导的损伤..关键数据及其科学意义.本项目已探讨的问题是脑铁代谢生理学和病理生理学之前从未研究过的关键点。已进行的研究不仅具有重要基础价值而且具有现实应用意义。已取得的研究结果帮助我们清楚阐明了“IL-6/STAT3 信号通路”在脑内铁调素表达调控中的作用，极大增进了我们对“炎症造成脑铁代谢的变化是否和神经退行性疾病的发展相关”这一临床问题的理解，极大提高了我们对“脑铁如何保持平衡”这一重要生理学问题的的认识，为回答“某些神经退行性疾病脑铁为何异常增高”这一关键病理生理学问题提供重要信息, 并为研发防治铁相关神经退行性疾病新药物提供重要和坚实的理论基础。