银屑病IL23/Th17通路易感基因深入搜寻及关键基因外显子测序

Psoriasis is a common autoimmune skin disorder. It has been proved that IL23/Th17 is a crucial axis in the pathogenesis of psoriasis. Under the support of Young Scientist's Fund, we have successfully identified two susceptible genes, six gene-gene interactions and two gene-environment interactions in IL23/Th17 pathway underlying psoriasis. The aim of this project is to find more susceptible signals, and more importantly to identify common, low-frequency and rare variants with biological effect in psoriasis. We plan to improve the coverage of genes related to IL23/Th17 pathway in our genome wide association database through imputation, in order to facilitate finding more novel susceptible genes with moderate or small effect. Moreover, we will conduct exon sequencing for several critical susceptible genes in 96 psoriasis cases and 96 normal controls. It is hoped to identify several common, low-frequency and rare variants with biological effect. These findings will be validated in 10000 samples. Finally, we will conduct the gene-gene interactions analysis in these new variants through logistic regression. This study will highlight the pathogenic importance of IL23/Th17 pathway in psoriasis. It will help to identify drug targets.

银屑病是一种常见自身免疫性皮肤病，IL23/Th17通路被证实与其密切相关。在青年基金资助下，本课题组在该通路内发现2个基因、6个基因交互作用、2个基因－环境交互作用与汉族人银屑病发病相关，初步建立了汉族人银屑病IL23/Th17通路易感基因及基因相互作用网络。在此基础上，本项目以发现更多该通路银屑病易感信号，鉴定具有生物功能的基因变异为目标，在IL23/Th17通路内，拟通过填补（Imputation）提高基因覆盖率，鉴定汉族人银屑病新的易感信号；在96例病例和96例对照中，对已发现的银屑病若干易感基因外显子测序，发现与银屑病相关的具有生物学功能的基因变异；并在10000份样本验证；通过logistic回归对这些具生物学功能的基因变异开展交互作用研究，构建具有生物学意义的基因交互作用网。本研究对进一步阐明IL23/Th17通路在银屑病发病中的作用，开展药物靶标筛查具有重要意义。

本项目通过深入挖掘银屑病全基因组关联研究数据，利用混合线性模型和表型相关-基因型相关回归模型（phenotype correlation-genotype correlation regression），估算了银屑病全基因组关联研究的遗传性缺失，表明全基因组数据仅可捕获45.7%的银屑病易患性，且>80%易患性由基因组常见变异捕获，建立了银屑病的多基因模式，提示更多银屑病易感基因待发现。启动全世界最大的银屑病全基因组关联分析的meta研究，完成银屑病全基因组关联研究基因填补，发现银屑病4个新的易感基因，并在41个已发现的银屑病易感位点／基因中发现3个新的独立关联信号，全面鉴定了汉族人与高加索人银屑病的遗传异质性，发现Th17信号通路关键基因IL23R在汉族人与高加索人群银屑病易感性和作用方式上存在异质性。首次对银屑病进行了外显子芯片研究，证实银屑病易感基因发现（TNIP1，NFKBIA，IL12B，LCE3D–LCE3E），发现位于15个区域的易感信号编码变异（C1orf141，ZNF683，TMC6，AIM2，IL1RL1，CASR，SON，ZFYVE16，MTHFR，CCDC129，ZNF143，AP5B1，SYNE2，IFNGR2 和3q26.2-q27）。开展了银屑病全外显子组测序研究，并在9946例银屑病病例和9906例正常对照中对Th17信号通路相关的18个基因进行靶向测序（已完成），共发现2658个相关基因变异。本研究建立了银屑病基因组尤其是基因组编码区数据库，其易感基因编码变异的发现对进一步阐明银屑病遗传机制，开展药物靶标筛查具有重要意义。. 该项目执行了既定计划，完成了预期目标，发表SCI论文11篇，其中包括Nat Genet 1篇，Nat Commun 2篇，累积影响因子78，单篇平均影响因子高于7；协助培养博士研究生1名，硕士研究生2名。项目主持人入选安徽省高校优秀青年人才，先后荣获2016年中华医学科技奖一等奖，理肤泉亚太基金会优秀基础研究论文奖和美国实验皮肤科学会Albert Kligman Travel Fellowship。