miR-223在肿瘤相关巨噬细胞M2样激活中的调控作用及其对乳腺肿瘤进展的影响

肿瘤微环境中M2样激活的肿瘤相关巨噬细胞与乳腺肿瘤的远处转移和不良预后相关。然而对于肿瘤相关巨噬细胞的M2样激活机制目前还不清楚。本研究拟采用qPCR技术分析侵袭性乳腺导管癌患者的肿瘤相关巨噬细胞和外周血单核细胞，以及健康人外周血单核细胞和IL-4或肿瘤共培养激活的巨噬细胞中miR-223的表达差异，通过调节miR-223在单核细胞/巨噬细胞中的表达，观察miR-223在肿瘤相关巨噬细胞M2样激活中的作用。并通过与乳腺肿瘤细胞共培养和荷瘤鼠静脉注射miR-223调整的单核/巨噬细胞，在体内和体外两方面观察miR-223调整的单核/巨噬细胞对肿瘤转移的影响。此外，我们还将分析miR-223调节巨噬细胞激活的靶基因蛋白和分子通路，以及miR-223发生差异表达的分子机制。本项研究将是肿瘤相关巨噬细胞M2样激活促肿瘤作用机制研究的新切入点，也为针对肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗提供新的基因干扰靶点。

本项目研究在肿瘤微环境模型中，miR-223调控巨噬细胞M2样分化的机制，及其对乳腺肿瘤细胞侵袭、转移特性的影响。在鉴定miR-223的差异表达、建立人外周血单核细胞的M2样分化模型、miR-223对巨噬细胞功能的影响及其对肿瘤细胞迁移能力的作用方面取得一定的进展，为乳腺癌的防治提供重要靶点。针对M2样巨噬细胞分泌的特异细胞因子CCL18，我们进一步筛选了小分子化合物抑制剂，在细胞功能实验上证实小分子化合物21598能够特异高效拮抗CCL18的功能，为临床靶向CCL18药物的开发提供重要的先导化合物。我们还探讨了CCL18对肝癌细胞侵袭、转移能力的影响，发现其受体PITPNM3在高转移的肝癌细胞中表达较高，并介导了CCL18诱导的细胞侵袭、转移。此外，我们在microRNA及其相关蛋白调控干细胞特性方面也进行了研究，发现Lin28通过下调Let-7a表达促进乳腺肿瘤细胞的EMT及干细胞表型。本课题在研期间共发表带基金标注SCI论文2篇，中文论著1篇，申请专利2项，参与编写专著2部（1部已发表），完成既定目标。