A20介导的RIP泛素化在肝癌细胞对TRAIL耐受中的作用机制研究

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)通过死亡受体途径诱导的细胞凋亡是体内天然抗肿瘤的重要机制，TRAIL 耐药是肝癌预后不良的重要原因。本项目在前期研究发现对TRAIL耐受的肝癌细胞中，TRAIL传导凋亡通路上的死亡诱导信号复合物（DISC）中泛素连接酶A20及RIP高表达，并可以检测到泛素化RIP和Caspase-8裂解受抑的基础上，通过构建A20及RIP 基因沉默的肝癌细胞模型，进一步研究A20在RIP泛素化中的作用及Caspase-8活化受抑的机制。研究结果能使我们明确泛素酶A20 是导致肝癌细胞对TRAIL耐药的关键分子，并可以利用其表达高低来预测肝癌对TRAIL治疗的敏感性，同时可以将其作为生物治疗的靶点，逆转TRAIL的耐受性，并为最终将TRAIL开发成高效低毒的新型靶向药物提供理论依据。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）通过死亡受体途径诱导的细胞凋亡是体内天然抗肿瘤的重要机制，TRAIL耐药是肝癌预后不良的重要原因。本项目在前期研究中发现对TRAIL耐受的肝癌细胞中，TRAIL传导凋亡通路上的死亡诱导信号复合物（DISC）中泛素连接酶A20和RIP高表达，并可以检测到泛素化RIP和Caspase-8裂解受抑的基础上，通过构建A20及RIP基因沉默的肝癌细胞模型，进一步研究A20在RIP泛素化中的作用及Caspase-8活化受抑的机制。本项目研究结果表明：肝癌细胞对TRAIL的耐药水平阻断在Caspase8 水平。下调A20或RIP表达均通过Caspase 8介导死亡受体传导通路活化诱导凋亡，并且A20或RIP对抑制 Caspase 8裂解带的产生至关重要。A20、RIP、Caspase 8共同参与了肝癌细胞对TRAIL的耐药，并且在A20或RIP缺失的情况下，活化的Caspase 8促使DISC复合体解离从而诱导凋亡。其机制是“A20-RIP-Caspase-8”反应链序列调控活化下游caspase-8，活化TRAIL诱导的死亡受体传导通路来实现的。“A20-RIP-Caspase-8”反应链是肝癌凋亡受抑的核心，对其深入研究将有助于早日开展临床治疗。