HDAC6在间充质干细胞成骨分化和破骨细胞分化中的重要作用

HDAC6， a member of the class II HDAC family, has been reported to play an important role in regulating lots of cell processes, including cell migration, immune synapse formation, and the degradation of misfolded proteins. It has been reported that lack of HDAC6 has effect on bone development in mice. However, the mechanism is still not clear. Our previous study showed that tubacin, a specific small molecule inhibitor of HDAC6, could signigicanly suppuresse osteoclast formation by ihibitating JNK activation. In addition, we found that inhibation of HDAC6 activity could promote osteogenic differentiation of mesenchymal stem cell (MSC). Furthermore, tubacin has shown potent anti-osteoposis effects in mouse modle study. In this proposal, we will use HDAC6 knockout mice and transgenic mice to validate the effect of HDAC6 in bone development. In the mean time, We will explore the potential mechism and function of HDAC6 in MSC and osteoclast cells differentiation. In summary, our study will imporve the understanding of HDAC6 function in bone formation, and indicate a potential beneficial role of HDAC6 in bone diseases.

HDAC6是组蛋白去乙酰化酶II家族的成员。在细胞内，HDAC6参与包括细胞骨架动态性，细胞迁移，免疫突触形成，病毒感染以及错误折叠蛋白的降解等很多重要生命活动过程的调节。HDAC6 基因敲除小鼠的骨骼分析显示，HDAC6 的敲除对于小鼠的骨骼发育具有一定的影响。我们的前期研究也发现，当用HDAC6 特异性抑制剂 tubacin处理破骨细胞前体后，破骨细胞的形成会受到抑制。而当用tubacin处理间充质干细胞 （MSC）时，对细胞进行成骨诱导后，细胞的成骨会加强。在本项目中，我们将在前期工作的基础上，证实HDAC6在成骨细胞形成和破骨细胞形成中所起的作用，探讨HDAC6在骨代谢和骨形成中功能的分子机制；研究微管蛋白乙酰化在骨质疏松疾病形成中所起的作用。这些研究不仅有利于加深对HDAC6功能的理解，以为骨质疏松发病机制研究及治疗提供了新的思路。

HDAC6 基因敲除小鼠的骨骼分析显示，HDAC6 的敲除对于小鼠的骨骼发育具有一定的影响。在本项目中，我们主要研究证实了HDAC6在成骨细胞形成和破骨细胞形成中所起的作用，进一步确定其在骨质疏松治疗中的作用。我们的研究发现，利用HDAC6基因敲除小鼠, HDAC6转基因小鼠证实HDAC6的过量表达导致小鼠股骨端松质骨的骨密度降低。当用HDAC的抑制剂TSA或HDAC6 特异性抑制剂 tubacin处理破骨细胞前体后，破骨细胞的形成会受到抑制。而当用TSA或者tubacin处理间充质干细胞 （MSC）时，对细胞进行成骨诱导后，细胞的成骨会加强。进一步利用siRNA敲低HDAC6的表达后，破骨细胞的形成会受到抑制而成骨细胞的分化会增加；利用慢病毒介导的HDAC6过表达后，破骨细胞的形成会增加而成骨细胞的分化会受到抑制。HDAC6对成骨的抑制作用及破骨形成的促进作用的分子机制与其对JNK信号通路的抑制相关。进一步体内实验利用骨质疏松小鼠模型证实HDAC6的小分子抑制剂tubacin对骨质疏松具有一定的治疗作用。这些研究不仅有利于加深对HDAC6功能的理解，并为骨质疏松发病机制研究及治疗提供了新的思路。