无定型药物共晶的结晶行为及机理研究

During the initial stage of drug development, selecting an appropriate solid form will have significant impact on the efficacy of clinical trials. Pharmaceutical cocrystals are emerging as a new class of solid drugs with improved physicochemical properties, such as solubility, dissolution, bioavailability and stability. Amorphous solids are generally considered thermodynamically unstable, which tend to crystallize to the crystalline counterparts with lower free energy over time. In this proposal, the amorphous cocrystals will be prepared by using the melt-cooling techniques. The purpose of this work is to study the crystallization behavior of amorphous cocrystals under different temperatures, bulk or surface conditions. Meanwhile, more polymorphs of cocrystals might be expected to be discovered from melt-cooling crystallization. The results will further demonstrate the hydrogen bonding effect on crystallization of cocrystals and control over the polymorphic cocrystal forms obtained under various conditions. In addition, the crystallization behavior of amorphous cocrystals will be studied in the presence of polymer additives with different type, concentration and molecular weight. This work is relevant for understanding how the cocrystal growth is affected by the mobility of polymer chains and hydrogen bonding between polymer and cocrystal network.

在药物开发阶段，选择药物的最佳固体形态对确保新药的临床疗效具有至关重要的意义。药物共晶作为一种新型的药物固体形态是近年来新药开发和药物固体形态筛选的热点和前沿领域之一。药物共晶在改变药物溶解度，提高药物生物利用度和稳定性等方面具有很大的潜在应用价值。无定型态固体由于处于热力学不稳定状态, 在一定条件下会结晶转变为自由能更低的晶态物质。本项目将主要围绕研究利用热融熔冷却技术制备无定型状态的共晶药物。将研究在不同温度,体相及表相,无定型药物共晶的结晶行为,以及分子间氢键对共晶结晶的影响。采用的热熔融冷却结晶技术有利于发现新的共晶晶形，有助于研究共晶晶型筛选和控制。此外, 本项目还将研究高分子添加剂在不同种类，不同分子量以及不同浓度情况下，如何影响无定型状态药物共晶的结晶行为。

无定形态的药物与晶态的药物相比，通常具有更高的溶解度和更快的溶出速率，常被用于提高难溶性药物的口服生物利用度。但由于无定形态药物处于热力学不稳定的高自由能状态，容易自发转变为低能态的晶态药物，从而失去其原有优势。本项目重点围绕无定形药物的结晶行为和机理方面开展研究。（一）在无定形药物体相及表面结晶行为研究方面，本项目研究证实灰黄霉素在玻璃态中存在有结晶生长行为，并发现无定形药物的体相与表相结晶行为存在着一定联系。（二）在提高难溶性药物溶解度方面，本项目通过溶剂辅助研磨法和泥浆法新合成了异甘草素-烟酰胺和异甘草素-异烟酰胺共晶并解析了它们的单晶结构。氢氯噻嗪与阿替洛尔是两种经典的抗高血压药物，在临床上两者同时使用具有一定的协同治疗高血压的效果。本项目通过将难溶性药物氢氯噻嗪与阿替洛尔通过低温冷冻研磨的方法制备获得了二者的共无定型体系。共晶和共无定形都具有良好的稳定性和优越的体外体内溶出效果。（三）本项目成功的利用无定形态熔融结晶的方法，培养并解析了灰黄霉素的亚稳态单晶。并研究发现由于分子堆积不同，灰黄霉素两种晶型具有显著不同的热膨胀系数。不同晶型之间的热膨胀性质的差异可能会对制粒、压片、干燥、包衣等非恒温制剂工艺过程产生影响。（四）在无定形药物固体分散体稳定性研究方面，本项目的研究发现药用高分子添加剂聚氧乙烯可以显著的加速无定型药物灰黄霉素的结晶行为。同时，我们也发现聚氧乙烯对无定形药物吲哚美辛结晶生长的加速作用具有明显的药物晶型依赖性。该项研究提示高分子添加剂对无定形药物制剂的物理稳定性起到至关重要的作用。综上，通过对无定形药物结晶内在机制的研究，有助于人们理解、控制和预测无定形态药物的理化稳定性，为合理有效的开发无定形药物制剂提供理论基础。